无源医疗器械货架有效期指导原则10篇无源医疗器械货架有效期指导原则 1无源植入性医疗器械货架有效期注册申报2资料指导原则（2021修订版）（征求意见稿） 3 4一、前言 5医疗器械货架有效期是指保证医疗下面是小编为大家整理的无源医疗器械货架有效期指导原则10篇,供大家参考。
篇一：无源医疗器械货架有效期指导原则
无源植入性医疗器械货架有效期注册申报 2 资料指导原则（2021 修订版）（征求意见稿）3
4 一、前言
5 医疗器械货架有效期是指保证医疗器械终产品正常发挥预 6 期功能的期限，一旦超过医疗器械的货架有效期，就意味着该器 7 械可能不再满足已知的性能指标，发挥预期功能，在使用中具有 8 潜在的风险。为进一步明确无源植入性医疗器械产品注册申报资 9 料的技术要求，指导注册申请人编制无源植入性医疗器械货架有 10 效期注册申报资料，特制定本指导原则。无源非植入性医疗器械 11 有关货架有效期注册申报可根据实际情况参照执行。
12 本指导原则系对无源植入性医疗器械货架有效期的一般性 13 要求，未涉及其他技术要求。对于产品其他技术要求有关注册申 14 报资料的准备，注册申请人还需参考相关的法规和指导性文件。
15 如有其他法规和指导性文件涉及某类医疗器械货架有效期的具 16 体规定，建议注册申请人结合本指导原则一并使用。
17 本指导原则系对注册申请人和审查人员的指导性文件，但不 18 包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行。如果 19 有能够满足相关法规要求的其他方法，也可采用，但宜提供详细 20 的研究资料和验证资料。注册申请人应在遵循相关法规的前提下 21 使用本指导原则。
22 本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下 23 制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展， 24 本指导原则相关内容也将进行适时的调整。
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本指导原则是原国家食品药品监督管理总局发布的《无源植 26 入性医疗器械货架有效期注册申报资料指导原则》（2017 年修订 27 版）的再修订版。
28 二、适用范围 29 本指导原则主要适用于无源植入性医疗器械货架有效期的 30 研究及相关注册申报资料的准备。
31 三、基本要求 32 （一）货架有效期影响因素的考虑 33 影响医疗器械货架有效期的因素主要包括外部因素和内部 34 因素。此处列举了部分与无源植入性医疗器械密切相关的影响因 35 素，但不仅限于以下内容：
36 外部因素主要包括：
37 1. 储存条件，例如温度、湿度、光照、通风情况、气压、污 38 染等； 39 2. 运输条件，例如运输过程中的震动、冲撞； 40 3. 生产方式，采用不同方式生产的同一医疗器械产品可能 41 具有不同的货架有效期； 42 4. 生产环境，如无菌医疗器械生产场所的洁净度、温度和湿 43 度、微生物及悬浮粒子负荷等； 44 5. 包装，例如在不同尺寸容器中包装的产品可能具有不同 45 的货架有效期； 46 6. 原辅材料改变的影响，如来源、质量、稳定性等； 47 7. 其他影响因素，如生产设备改变的影响及设备所用清洗 48 剂、脱模剂的影响。
49 内部因素主要包括：
50
1. 医疗器械中各原材料/组件自身随时间的推移而发生退化 51 的特性，如某些高分子材料、药械组合产品中的药物成分、生物 52 活性因子等。
53 2. 医疗器械中各原材料/组件之间可能发生的相互作用。
54 3. 医疗器械中各原材料/组件与包装材料（包括保存介质， 55 如角膜接触镜的保存液等）之间可能发生的相互作用。
56 4. 生产工艺对医疗器械中各原材料/组件、包装材料造成的 57 影响，如生产过程中采用的灭菌工艺等。
58 5. 医疗器械中含有的放射性物质和其放射衰变后的副产物 59 对医疗器械中原材料/组件、包装材料的影响。
60 6. 无菌包装产品中微生物屏障的保持能力。
61 内部因素和外部因素均可不同程度地影响医疗器械产品的 62 技术性能指标，当超出允差后便可造成器械失效。由于影响因素 63 很多，注册申请人不可能将全部影响医疗器械货架有效期的因素 64 进行规避，但宜尽可能将各因素进行有效控制，使其对医疗器械 65 技术性能指标造成的影响降至最低。
66 需要强调的是，并不是所有的医疗器械均需要有一个确定的 67 货架有效期。当某一医疗器械的原材料性能和包装材料性能随时 68 间推移而不会发生显著性改变时，则可能没有必要确定一个严格 69 的货架有效期，而当某一医疗器械的稳定性较差或临床使用风险 70 过高时，其货架有效期则需要进行严格的验证。对于以无菌状态 71 供应的无源植入性医疗器械，注册申请人宜指定一个经过验证的 72 确定的货架有效期。
73 （二）货架有效期验证过程 74 医疗器械货架有效期的验证贯穿该器械研发的整个过程，注 75
册申请人宜在医疗器械研发的最初阶段考虑如何设定货架有效 76 期，并在产品的验证、改进过程以及上市后不断进行确认。
77 首先，注册申请人要为医疗器械设定合理的货架有效期，以 78 保证其在规定的贮存、运输条件下能维持预期功效。
79 其次，注册申请人需对用于生产和包装医疗器械的材料、组 80 件和相关生产工艺，以及涉及到的背景资料进行全面评估。必要 81 时，还需进行实验室验证和调整生产工艺。
82 注册申请人根据评估结果合理设计医疗器械的货架有效期 83 验证方案，并依据方案所获得的验证结果确定该医疗器械的货架 84 有效期。如验证结果不能被注册申请人所接受，则需对其进行改 85 进，并于改进后重新进行验证。
86 最后，注册申请人需要通过严格的质量体系确保产品在货架 87 有效期内和确定的条件下进行储存、运输和销售。
88 注册申请人应认真保存医疗器械货架有效期验证过程中涉 89 及的各种文件和试验数据，以便在申请注册时和对货架有效期进 90 行重新评价时提供详细的支持性资料。
91 （三）货架有效期验证内容 92 1. 验证试验 93 医疗器械货架有效期的验证试验通常可包括加速稳定性试 94 验、实时稳定性试验等 [1,3] 。
95 （1）加速稳定性试验 96 加速稳定性试验是指将某一产品放置在外部应力状态下，通 97 过考察应力状态下的材料退化情况，利用已知的加速因子与退化 98 速率关系，推断产品在正常储存条件下的材料退化情况的试验。
99 加速稳定性试验设计是建立在假设材料变质所涉及的化学 100
反应遵循阿列纽斯（Arrhenius）反应速率函数基础上的，但并 101 不是所有材料的化学反应速率随温度变化关系均符合该函数，许 102 多用于高分子材料医疗器械的加速老化试验是根据该方程的零 103 级、一级和假一级化学反应估算的 [5] 。该函数以碰撞理论为基础， 104 确认化学反应产生变化的反应速率的增加或降低按照以下公式 105 进行：
106 ektA dt dq r/ 107 r：反应进行的速率；A：材料的常数（频率因子）； ：表观 108 活化能（eV）；k：波尔兹曼常数（0.8617×10-4e V/K）；t：绝对温109 度。
110 大量化学反应的研究结果表明温度升高或降低 10℃会导致 111 化学反应速率增加一倍或减半。则可根据阿列纽斯反应速率函数 112 建立加速老化简化公式：
113 Q) ) ((1010 T TRT AATRT AA 114 AAT：加速老化时间；RT：实时老化时间；Q 10 ：温度升高或降 115 低 10℃的老化系数；T AA ：加速老化温度；T RT ：预设的实际储存温 116 度环境温度。
117 上述公式反映了加速稳定性试验中加速老化时间与对应的 118 货架有效期的关系。其中，Q 10 一般设定为 2[1,3,5] 。当注册申请人119 对医疗器械和包装的材料的评估资料不齐备时，Q 10 可保守设定为 120 1.8。如注册申请人在加速稳定性试验中设定的 Q 10 大于 2，则宜 121 同时提供详细的相关研究资料。T RT 宜能够代表产品实际储存使用 122 条件下的温度。对于预期在室温环境下储存的产品，T RT 一般设定 123 在 20－25℃之间，选择 25℃更加保守一些，可结合说明书/标签 124 中的预期储存温度、同类产品历史数据、材料和/或包装稳定性数 125
据等设定 T RT ，建议不低于 22℃ [4] 。
126 此外，设定较高的加速老化温度可减少加速稳定性试验的时 127 间。但是，由于较高的温度（如高于聚合物玻璃化转变温度）可 128 能导致医疗器械原材料/组件和包装材料的性质发生改变或引发 129 多级或多种化学反应，造成试验结果的偏差。因此，加速老化温 130 度一般不宜超过 60℃。如注册申请人在加速稳定性试验中设定 131 了更高的加速老化温度，亦宜提供详细的相关研究资料。
132 需要说明的是，当医疗器械的原材料/组件在高温状态下易发 133 生退化和损坏时，则不宜采用加速稳定性试验验证其货架有效期。
134 （2）实时稳定性试验 135 有些医疗器械不适用于采用加速稳定性验证的，需要进行实 136 时稳定性验证，如药械组合产品、可降解材料，生物活性材料等。
137 实时稳定性试验是指将某一产品在预定的储存条件下放置，直至 138 监测到其性能指标不能符合规定要求为止。
139 实时稳定性试验中，注册申请人宜根据产品的实际生产、运 140 输和储存情况确定适当的温度、湿度、光照等条件，在设定的观 141 察时间点对产品进行测试。对预期在室温环境下储存的产品开展 142 实时稳定性研究时，根据储存环境温度记录得出的平均动力学温 143 度（MKT）不宜低于中国气候带（亚热带）的平均动力学温度（22℃）
144 [ 4 ] ，如果 MKT≥25℃则更保守。申请人可结合说明书/标签中的预145 期储存温度、已有同类产品历史数据、产品及包装材料特性等因 146 素设定实时老化温度。如有针对特定产品的指导原则或标准，则 147 应遵循相应产品的指导原则或标准。以医疗器械为主的药械组合 148 产品中药品部分稳定性研究宜参考药品相关规定。
149 实时稳定性试验结果是验证产品货架有效期的直接证据。当 150
加速稳定性试验结果与其不一致时，应以实时稳定性试验结果为 151 准。如医疗器械通过加速稳定性试验获得的数据支持其上市，上 152 市后需继续进行实时稳定性研究，并根据研究结果确定是否需对 153 货架有效期进行修正。
154 （3）其他 155 有些医疗器械货架有效期验证需考虑相对湿度对稳定性的 156 影响，宜提供相对湿度的选择依据。
157 医疗器械货架有效期验证过程中，宜考虑运输条件的影响， 158 如极端温度、振荡、跌落等。
159 对于易发生相分离、黏度减小、沉淀或聚集的医疗器械宜通 160 过低温或冻融试验来补充验证其运输的稳定性。
161 必要时，老化前或老化后宜对用于稳定性研究的终产品进行 162 模拟运输处理。
163 2. 验证试验测试/评价项目 164 无论加速稳定性试验还是实时稳定性试验，注册申请人均需 165 在试验方案中设定测试项目、测试方法及判定标准。测试项目仅 166 需评估产品随时间老化的相关性能，包括产品自身性能测试和包 167 装系统性能测试两方面。前者需选择与医疗器械货架有效期密切 168 相关的物理、化学测试项目，涉及产品生物相容性可能发生改变 169 的医疗器械，需进行生物学评价。如适用，可采用包装完整性测 170 试用于替代无菌测试 [2] 。前者则包括包装封口完整性、包装强度 171 和微生物屏障性能等测试项目。适用时，宜提供方法学研究。其 172 中，包装完整性测试项目包括染色液穿透法测定透气包装的密封 173 泄漏试验、目力测试和气泡法测定软性包装泄漏试验等；包装强 174 度测试项目包括软性屏障材料密封强度试验、无约束包装抗内压 175
破坏试验和模拟运输试验等。
176 仅设置一个观察时间点，可能不能及时发现产品失效的时间， 177 建议注册申请人在试验过程中设立多个测试观察时间点（一般不 178 少于 3 个）测试。可采用零点时间性能数据作为测试项目的参照 179 指标。末次观察点宜至少与预期申报货架有效期时间相同。考虑 180 到真实世界环境变化的复杂性，建议设定长于预期申报货架有效 181 期的观察点。
182 3. 进行验证试验的产品 183 医疗器械货架有效期验证试验宜采用与常规生产相同的终 184 产品进行，适宜项目（如包装密封性）可采用无产品的包装进 185 行验证。如批次间差异可能影响货架有效期验证结果，则可考 186 虑对适当批次产品进行验证。当注册申请人对产品及包装材料 187 特性、灭菌过程等影响因素进行充分评估后，适宜时也可选用 188 一批产品进行试验。注册申请人可对试验产品进行设计最差条 189 件下的验证试验以保证试验产品可代表最恶劣的生产情况，如 190 进行一个标准的灭菌周期后，附加一个或多个灭菌周期，或采 191 用几种不同的灭菌方法。
192 4. 验证试验中采用的统计处理方法 193 注册申请人宜在验证试验方案中设定每一测试项目的测试 194 样品数量。适用时，样本数量宜确保测试结果具有统计学意义， 195 并在试验报告中提供相关信息。
196 （四）参考标准 197 建议医疗器械注册申请人尽可能采用国家标准、行业标准和 198 公认的国际标准中规定的方法/措施对其医疗器械产品货架有效 199 期进行验证，以减少验证结果的偏差，提高验证结论的准确性。
200
附录中列举了可能在货架有效期验证过程中涉及的部分标准，但 201 不仅限于所列内容。
202 （五）注册时应提交的技术文件 203 注册申请人在无源植入性医疗器械注册时需提供详细的货 204 架有效期验证资料，一般包括以下内容：
205 1. 与申请注册产品货架有效期相关的基本信息。包括该医 206 疗器械原材料/组件、包装材料、生产工艺、灭菌方法（如涉及）、 207 货架有效期、储存运输条件等； 208 2.注册申请人在该医疗器械货架有效期验证过程中对相关 209 影响因素的评估报告； 210 3. 如采用实时稳定性试验验证货架有效期，宜提交试验方 211 案及试验报告，同时提供试验方案中试验条件、测试项目、测试 212 判定标准、测试时间点、测试批次及样本量的确定依据和相关研 213 究资料； 214 4. 注册申报时，经分析如可采用加速稳...
篇二：无源医疗器械货架有效期指导原则
4中国医疗器械信息 | China Medical Device Information注册审评RegistrationEvaluation无源植入性医疗器械一般是指通过外科手段，全部或部分插入人体或自然腔道，或用于替代上表皮或眼表面，留置超过 30 天的医疗器械，例如血管内假体、骨折内固定器械、组织填充物等。该类医疗器械因长期与人体接触，一旦出现质量问题，将直接危害患者的健康，甚至威胁到生命，具有较高的临床使用风险。医疗器械货架寿命是指医疗器械形成终产品后能够发挥拟定作用的时间段，超过预定的货架寿命，该器械则可能不再具有已知的性能指标及预期功能，在使用中具有潜在的风险。因此，与普通医疗器械相比，无源植入性医疗器械的货架寿命更需在其获准上市前经过严格的货架寿命验证，以保证产品在指定的期限内保持稳定性，避免因器械失效而引发的额外风险。该项目也一直是美国、欧盟等医疗器械监管体系浅谈无源植入性医疗器械货架寿命的验证贾健雄
国家食品药品监督管理局 医疗器械技术审评中心
( 北京
100044)内容提要：
无源植入性医疗器械在指定的货架寿命内保持预期性能是保证其安全、有效使用的重要前提条件。然而，货架寿命的验证是一项复杂而漫长的工作。本文针对无源植入性医疗器械货架寿命验证过程中的主要流程、验证内容及注意事项进行论述，建议生产企业认真分析影响医疗器械货架寿命的各类因素，选择适当的检测方法和检测项目。关 键 词：
医疗器械
货架寿命
验证
注册Discussion on Verification for Shelf Life of Non-active Implantable Medical DeviceJIA Jian-xiong
Center for Medical Device Evaluation, State Food and Drug Administration
(Beijijg
100044)Abstract: Non-active implantable medical device keeps the expected performance in the specified shelf life is one of the important prerequisites for ensuring the safe and effective use. But, the verification for shelf life is a long and complex work. This article discusses on the process, methods and matters needing attention about the verification for shelf life of non-active implantable medical device, suggests medical device manufacturers to pay attention to analyzing the factors which can influence the shelf life data, and selecting the appropriate test methods and test items.medical device,
shelf life,
verification,
registrationKey words: 文章编号 ：
1006-6586(2011)11-0014-04
中图分类号 ：
R197
文献标识码 ：
A收稿日期 ：2011-10-20作者简介 ：贾健雄，审评员0.前言
.15China Medical Device Information | 中国医疗器械信息注册审评Registration
Evaluation较完善的国家或地区相关监管部门对该类产品上市前技术审评的重要审查内容之一。然而，由于医疗器械种类繁多，目前尚无普遍适用于指导全部医疗器械产品货架寿命验证的技术标准或指导性文件。美国食品药品管理局曾于 1991 年颁布过医疗器械货架寿命的指导原则，但未涉及具体的验证方法及测试项目。而美国材料实验协会颁布的 ASTM F 1980 标准仅对包装材料的加速老化试验进行了全面且细致的指导。规范性文件的缺失，导致各无源植入性医疗器械生产企业在对产品货架寿命的研究内容和验证方法等方面存在较大差异，验证水平参差不齐。另一方面，由于缺少通用的评价指南对各生产企业提交的验证资料进行科学评价，为在产品上市前充分对其安全风险进行有效控制造成巨大困难。本文根据已有的技术文件，对无源植入性医疗器械货架寿命验证过程中的基本流程、验证方法及注意事项等内容进行了汇总及归纳，旨在为货架寿命的研究人员及评价人员提供参考。1.货架寿命的影响因素验证某一特定医疗器械的货架寿命时，首先需要分析影响该医疗器械货架寿命的主要因素及各因素的影响程度，为后续评估工作及验证试验方案设计工作提供指导。美国食品药品管理局颁布的《医疗器械货架寿命》指导原则中列举了部分影响因素[1]。此处仅列举部分与无源植入性医疗器械密切相关的内容，但不仅限于以下几个方面。外部因素主要包括 ：
（1）储存条件，例如温度、湿度、光照、通风情况、气压等 ； （2）运输条件，例如运输过程中的震动、冲撞 ； （3）生产方式，采用不同方式生产的同一医疗器械产品可能具有不同的货架寿命 ； （4）生产环境，如无菌医疗器械生产场所的洁净度、温度和湿度、微生物及悬浮粒子负荷等。内部因素主要包括 ：
（1）医疗器械中各原材料 / 组件的自身性能。随时间的推移，原材料/ 组件可能发生退化，并导致其化学性能、物理性能或预期功能的改变，进而影响医疗器械整体性能。如可降解的高分子材料和组合产品中的药物、生物活性因子等 ； （2）医疗器械中各原材料 / 组件之间可能发生的相互作用 ； （3）医疗器械中各原材料 / 组件与包装材料（包括保存介质，如角膜接触镜的保存液等）之间可能发生的相互作用 ； （4）生产工艺对医疗器械中各原材料 / 组件、包装材料造成的影响，如生产过程中采用的灭菌工艺等 ； （5）无菌包装产品中微生物屏障的保持能力。内部因素和外部因素均可不同程度地影响医疗器械产品的技术性能指标，当超出允差后便可造成器械失效。由于影响因素很多，生产企业不可能将全部影响医疗器械货架寿命的因素进行规避，但应尽可能将各因素进行有效控制，使其对医疗器械技术性能指标造成的影响降至最低或可接受的水平。同时，由于各种无源植入性医疗器械产品的制造材料和制造工艺不尽相同，需要根据医疗器械的自身特点而对各类影响因素进行详细分析。然而，并不是所有的无源植入性医疗器械均需要有一个明确的货架寿命。当某一医疗器械的自身性能和包装材料性能随时间推移而不会发生显著性改变时，则可能没有必要确定一个严格的货架寿命，例如未灭菌供货的普通金属接骨板和金属接骨螺钉等。而当某一医疗器械的稳定性较差或临床使用风险过高时，其货架寿命则需要进行严格的验证，例如含有活性药物和可降解涂层材料的药物洗脱支架。对于以无菌状态供应的医疗器械，由于保持无菌状态是保证产品安全使用的基本条件，因此，该类医疗器械必须由生产企业指定一个经过验证的确定的货架寿命。
.16中国医疗器械信息 | China Medical Device Information注册审评Registration
Evaluation2.货架寿命的验证过程医疗器械货架寿命的验证应贯穿器械研发的整个过程 , 即在医疗器械研发的最初阶段开始考虑其货架寿命，并在产品的验证和改进过程中不断进行确认。
首先，需要为医疗器械设定一个可保证运输、储存和有效使用的货架寿命期限。其次，需对拟用于生产和包装医疗器械的材料、组件的自身性能和拟采用的生产工艺进行评估。生产企业可以借鉴已有的研究结果对评估内容进行审查。根据评估结果设计医疗器械的货架寿命验证方案，并依据方案所获得的验证结果确定该医疗器械的货架寿命。如验证结果不能被生产企业所接受，则需考虑对产品设计和 / 或生产工艺进行改进，并于改进后重新进行验证。最后，需要生产企业制定严格的质量体系文件以确保产品在货架寿命内进行储存、运输和销售。需要说明的是，保存医疗器械货架寿命验证过程中涉及的各种文件和试验数据十分重要。当生产企业需要对产品的货架寿命进行重新评估时，可以提供详细的支持性资料。3.货架寿命的验证内容3.1 验证试验类型医疗器械货架寿命的验证试验类型通常可分为加速稳定性试验和实时稳定性试验两类。（1）加速稳定性试验加速稳定性试验是指将某一产品放置在外部应力状态下，通过考察应力状态下的材料退化情况，利用已知的加速因子与退化速率关系，推断产品在正常储存条件下的材料退化情况的试验。加速稳定性试验设计是建立在假设材料变质所涉及的化学反应遵循阿列纽斯（Arrhenius）反应速率函数基础上的。该函数以碰撞理论为基础，确认化学反应产生变化的反应速率的增加或降低按照以下公式进行 ：
r ：反应进行的速率 ； A ：材料的常数（频率因子）
； ϕ ：表观活化能（eV）
； k ：波尔兹曼常数（0.8617×10-4eV/K）
； t ：
绝对温度。大量化学反应的研究结果表明，温度升高或降低 10℃会导致化学反应速率增加一倍或减半。可根据阿列纽斯反应速率函数建立加速老化简化公式 ：
AAT ：
加速老化时间 ； RT ：
实时老化时间 ；Q10 ：
温度升高或降低 10℃的老化系数 ； TAA ：加速老化温度 ； TRT ：
正常储存条件下温度。上述公式反映了加速稳定性试验中加速老化时间与对应的货架寿命的关系。其中，Q10一般设定为 2[3]。当对医疗器械和包装的材料的评估资料不齐备时，Q10 可保守设定为 1.8。如在加速稳定性试验中设定的 Q10 大于 2，则需足够的支持性研究资料。此外，设定较高的加速老化温度可减少加速稳定性试验的时间。但是，由于较高的温度可能导致医疗器械原材料 / 组件和包装材料的性质发生改变或引发多级或多种化学反应，造成试验结果的偏差。因此，加速老化温度一般不应超过60℃[3]。如在加速稳定性试验中设定了更高的加速老化温度，亦需足够的支持性研究资料。需要说明的是，当医疗器械的原材料 / 组件在高温状态下易发生退化和损坏时，则不宜采用加速稳定性试验验证其货架寿命。（2）实时稳定性试验实时稳定性试验是指将某一产品在预定的储存条件下放置，直至监测到其性能指标不能
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Evaluation符合规定要求为止。实时稳定性试验中，应根据产品的实际生产、运输和储存情况确定适当的温度、湿度、光照等条件，在设定的时间间隔内对产品进行检测。由于中国大部分地区为亚热带气候，推荐验证试验中设定的温度、湿度条件为 ：25℃ ±2℃，60%RH±10%RH[4]。需要强调的是，无源植入性医疗器械的实时稳定性试验和加速稳定性试验应同时进行。实时稳定性试验结果是验证产品货架寿命的直接证据。当加速稳定性试验结果与其不一致时，应以实时稳定性试验结果为准。3.2 验证试验检测 / 评价项目无论加速稳定性试验还是实时稳定性试验，试验方案中均应设定明确的检测项目、检测方法及判定标准。检测项目包括产品自身性能检测和包装系统性能检测两方面。前者需选择与医疗器械货架寿命密切相关的物理、化学检测项目，涉及产品生物相容性可能发生改变的医疗器械，需进行生物学评价。如适用，可采用包装封口完整性检测用于替代无菌检测[2]。后者则包括包装完整性、包装强度和微生物屏障性能等检测项目。其中，包装完整性检测项目包括染色液穿透法测定透气包装的密封泄漏试验、目力检测和气泡法测定软性包装泄漏试验等 ； 包装强度测试项目包括软性屏障材料密封强度试验、无约束包装抗内压破坏试验和模拟运输试验等。为真实反映产品性能随时间推移的变化情况，试验过程中应设立多个检测时间点（一般不少于 3 个）对无源植入性医疗器械进行检测。可采用零点时间的性能检测数据作为其他时间点的检测项目参照指标。3.3 进行验证试验的产品医疗器械货架寿命验证试验中所用样品应用与常规生产的终产品相同。验证的医疗器械应至少包括三个代表性批次的产品。另外，生产企业可以对试验产品进行设计最差条件下的验证试验，以保证试验产品可代表最恶劣的生产情况，如进行一个标准的灭菌周期后，附加一个或多个灭菌周期，或采用几种不同的灭菌方法。3.4 验证试验中采用的统计处理方法为保证试验结果的正确性，排除偶然因素，验证试验方案中应设定每一检测项目的最低检测样品数量，以确保检测结果具有统计学意义。4.总结无源植入性医疗器械在指定的货架寿命内保持预期性能是保证其安全、有效使用的重要前提条件，终产品稳定性是该类器械研发过程中的重要研究项目之一。然而，货架寿命的验证也是一项复杂而漫长的工作，需要生产企业予以高度重视，充分了解产品的自身特性，以科学、严谨的态度做好每一项验证内容，选择适当的检测方法和检测项目，严格按照试验方案进行验证，最大程度确保验证结果与产品的实际货架寿命相一致，为社会提供更多、更优质的医疗器械产品，造福于广大患者。参考文献[1] [2] Clark GS, Shelf Life of Medical Devices, FDA, April 1991Container and Closure System Integrity Testing in Lieu of Sterility Testing as a Component of the Stability Protocol for Sterile Products, FDA, February 2008ASTM F 1980 － 07 Standard Guide for Accelerated Aging of Sterile Barrier Systems for Medical Devices化学药物稳定性研究技术指导原则 2005.3王春仁，许伟，医疗器械加速老化实验确定有效期的基本原理和方法， 《中国医疗器械信息》2008 年第14 卷第 5 期[3] [4] [5]
篇三：无源医疗器械货架有效期指导原则
原则编号：ZT 2010□□□
无源植入性医疗器械 货架寿命指导原则 （ 征求意见稿）
二〇一〇年二月
目
录 一、 概述 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
1 二、 适用范围 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
1 三、 基本要求 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
1 （ 一）
、 货架寿命影响因素 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
1 （ 二）
货架寿命验证过程 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
2 （ 三）
货架寿命验证内容 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
3 （ 四）
参考标准 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
4 （ 五）
注册时应提交的技术文件 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
4 四、 名 词解释 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
5 五、 参考文献 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
6 六、 起草单位 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
6 附件：
货架寿命验证过程中涉及的部分标准 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
7
- 1 - 无源植入性医疗器械货架寿命指导原则 一、 概述 医疗器械货架寿命具有保持医疗器械终产品正常发挥预期功能的重要作用，一旦超过医疗器械的货架寿命， 就意味着该器械可能不再具有已知的性能指标及预期功能， 在使用中具有潜在的风险。
为了 进一步明确对无源植入性医疗器械产品注册申报资料的要求， 指导申请人/制造商对无源植入性医疗器械货架寿命有关注册申报资料进行准备， 特制订本指导原则。
其他无源类医疗器械产品可根据实际情况参照执行。
本指导原则系对无源植入性医疗器械货架寿命的一般要求， 未涉及其他技术要求。
对于其他技术要求的注册申报资料的准备， 还需申请人/制造商参考相关的法规和指导文件。
如有其他法规和指导文件涉及某类医疗器械货架寿命的具体规定， 建议申请人/制造商结合本指导原则一并使用。
本指导原则系对申请人/制造商和审查人员 的指导性文件， 但不包括注册审批所涉及的行政事项， 亦不作为法规强制执行。
如果有能够满足相关法规要求的其它方法， 也可以采用， 但是应提供详细的研究资料和验证资料。
申请者/制造商应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。
本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制订的， 随着法规和标准的不断完善， 以及科学技术的不断发展， 本指导原则相关内容也将进行适时的调整。
二、 适用范围 本指导原则 主要适用 于无源植入性医疗器械货架寿命的研究及相关注册申报资料的准备。
三、 基本要求 （ 一）、 货架寿命影响因素 影响医疗器械货架寿命的因素很多， 主要包括外部因素和内部因素。
此处列举了 部分与无源植入性医疗器械密切相关的影响因素， 但不仅限于以下内容。
外部因素主要包括：
1. 储存条件， 例如：
温度、 湿度、 光照、 通风情况、 气压、 放射物质污染等；
2. 运输条件， 例如：
运输过程中的震动、 冲撞；
3. 生产方式， 采用不同方式生产的同一医疗器械产品可能具有不同的货架寿命；
4. 生产环境， 如无菌医疗器械生产场所的微生物负荷；
- 2 - 5. 包装， 例如：
在不同尺寸容器中包装的产品可能具有不同的货架寿命。
内部因素一般包括：
1. 医疗器械中各原材料/组件随时间的推移而发生退化， 导致其化学性能、物理性能或预期功能的改变， 进而影响医疗器械整体性能。
如某些高分子材料和组合产品中的药物、 生物活性因子等；
2. 医疗器械中各原材料/组件之间可能发生的相互作用；
3. 医疗器械中各原材料/组件与包装材料（ 包括保存介质， 如角膜接触镜的保存液等）
之间可能发生的相互作用；
4. 生产工艺对医疗器械中各原材料/组件、 包装材料造成的影响， 如生产过程中采用的灭菌工艺等；
5. 如医疗器械中含有衰变周期较短的放射性物质， 这些物质和其放射性衰变后的副产物对医疗器械中原材料/组件、 包装材料的影响；
6. 无菌包装产品中微生物屏障的保持能力。
内部因素和外部因素均可不同程度地影响医疗器械产品的技术性能指标，当超出允差之后便造成器械失效。
由于影响因素很多， 制造商不可能将全部影响医疗器械货架寿命的因素均进行有效控制， 但应尽可能将各因素对医疗器械技术性能指标造成的影响降至最低。
需要强调的是， 并不是所有的无源植入性医疗器械均需要有一个确定的货架寿命。
当某一医疗器械产品的原材料和包装材料性能随时间推移而不会发生显著性改变时， 则没有必要确定一个严格的货架寿命。
另 外， 当某一医疗器械的稳定性较差或临床使用风险过高时， 其货架寿命则需要进行严格的验证。
对于以灭菌状态供应的医疗器械产品， 制造商应指定一个经过验证的确定的货架寿命。
（ 二）
货架寿命验证过程 医疗器械货架寿命贯穿该器械研发的整个过程， 制造商应在医疗器械产品研发的最初阶段考虑其货架寿命， 并在产品的验证和改进过程中不断进行确认。
首先， 制造商要为医疗器械产品设定保证运输、 储存和使用需要的货架寿命。
其次， 制造商需对用于生产和包装医疗器械的材料、 组件和相关生产工艺，以及涉及到的参考资料进行全面评估。
如必要， 还需进行实验室验证和调整生产工艺。
制造商根据评估结果设计医疗器械产品的货架寿命验证方案， 并按照方案确定该医疗器械产品的货架寿命。
如验证结果不能被制造商所接受， 则需对产品进行改进后， 并于改进后进行重新验证。
最后， 制造商需要制定一个严格的质量管理文件以确保生产、 运输和销售的产品在货架寿命内。
- 3 - 医疗器械制造商应认真保存货架寿命验证过程中涉及的各种文件， 以便在申请注册时和对货架寿命进行重新评价时可提供详细的支持性资料。
（ 三）
货架寿命验证内容 1. 验证试验类型 医疗器械货架寿命的验证试验通常可分为加速稳定性试验和实时稳定性试验两类。
（ 1）
加速稳定性试验 加速稳定性试验是指将某一产品放置在外部应力状态下， 通过考察应力状态下的材料退化情况， 利用已知的加速因子与退化速率关系， 推断产品在正常储存条件下的材料退化情况的试验。
加速稳定性试验设计是建立在假设材料变质所涉及的化学反应遵循阿列纽斯（ Arrhenius）
反应速率函数基础上的。
该函数以碰撞理论为基础， 确认化学反应产生变化的反应速率的增加或降低按照以下公式进行：
r=()ektAdtdq/φ−= r：
反应进行的速率； A：
材料的常数（ 频率因子）；-4eV/K）； t：
绝对温度。
φ ：
表观活化能（ eV）； k：波尔兹曼常数（ 0. 8617× 10大量化学反应的研究结果表明温度升高或降低 10℃会导致化学反应速率增加一倍或减半。
则可根据阿列纽斯反应速率函数建立加速老化简化公式：
RTAAT=Q))((1010TTRTAA− AAT：
加速老化时间； RT：
实时老化时间； Q10：
温度升高或降低 10℃的老化系数； TAA：
加速老化温度； TRT：
正常储存条件下温度。
上述公式反应了 加速稳定性试验中加速老化时间与对应的货架寿命的关系。其中， Q10一般设定为 2。
当制造商对产品和包装的材料的评估资料不齐备时， Q10可保守设定为 1. 8。
如制造商在加速稳定性试验中设定的 Q10大于 2， 则应同时提供详细的相关研究资料。
另 一方面， 设定较高的加速老化温度可减少加速稳定性试验的时间。
但是， 由于较高的温度可能导致医疗器械原材料/组件和包装材料的性质发生改变或引 发多级或多种化学反应， 造成试验结果的偏差。
因此， 加速老化温度一般不应超过 60℃。
如制造商在加速稳定性试验中设定了 更高的加速老化温度， 亦应提供详细的相关研究资料。
此外， 当医疗器械的原材料和/或组件在高温状态下易发生退化和损坏时，则不应采用加速稳定性试验验证其货架寿命。
（ 2）
实时稳定性试验 实时稳定性试验是指将某一产品在预定的储存条件下放置， 直至监测到其性能指标不能符合既定要求为止。
- 4 - 实时稳定性试验中， 制造商应根据产品的实际生产、 运输和储存情况确定适当的温度、 湿度、 光照等条件， 在设定的时间间隔内对产品进行测试。
由于中国大部分地区为亚热带气候， 推荐验证试验中设定的温度、 湿度条件为：
25℃± 2℃，60%RH± 10%RH。
医疗器械产品的实时稳定性试验和加速稳定性试验应同时进行。
实时稳定性试验结果是验证产品货架寿命的直接证据。
当加速稳定性试验结果与 其不一致时， 应以实时稳定性试验结果为准。
2. 验证试验项目
无论加速稳定性试验还是实时稳定性试验， 制造商均需在试验方案中设定测试项目 、 测试方法及测试结果判定标准。
测试内容包括产品自 身性能测试和包装系统性能测试两方面。
前者需包括所有与医疗器械货架寿命密切相关的物理、 化学、 生物相容性测试项目 ， 如适用， 可采用包装封口 完整性测试用于替代无菌测试。
后者则包括包装完整性、 包装强度和微生物屏障性能的评价项目 。
其中， 包装完整性测试项目 包括染色液穿透法测定透气包装的密封泄漏试验、 目 力检测和气泡法测定软性包装泄漏试验等； 包装强度测试项目 包括软性屏障材料密封强度试验、 无约束包装抗内压破坏试验和模拟运输试验等。
制造商应在试验过程中应设立多个测试时间点（ 一般不少于 3 个）
对医疗器械产品进行测试。
可采用零点时间性能数据作为测试项目 的参照指标。
3. 进行验证试验的产品 医疗器械货架寿命验证试验应采用与常规生产相同的终产品进行。
验证的医疗器械应包括连续生产的三个批次的产品。
制造商可对试验产品进行设计最差条件下的验证试验以保证试验产品可代表最恶劣的常规生产情况， 如进行一个标准的灭菌周期后， 附加一个或多个灭菌周期， 或采用几种不同的灭菌方法。
4. 验证试验中采用的统计处理方法 制造商应在设计验证试验方案时设定每一测试项目 的检测样品数量以确保测试结果具有统计学意义， 并在试验报告中提供相关信息。
（ 四）
参考标准 建议医疗器械制造商尽可能采用国家标准、 行业标准和公认的国际标准中规定的方法/措施对其医疗器械产品货架寿命进行验证， 以减少验证试验结果的偏差， 提高验证试验结论的准确性。
附件中列举了 可能在货架寿命验证过程中涉及的部分标准， 但不仅限于所列内容。
（ 五）
注册时应提交的技术文件 医疗器械制造商在产品首次注册时需提供详细的货架寿命验证资料， 一般包
- 5 - 括以下内容：
（ 1）
申请注册医疗器械产品的描述性文件。
提供该器械原材料、 包装材料、生产工艺流程、 灭菌方法（ 如涉及）、 货架寿命的详细信息；
（ 2）制造商在该医疗器械货架寿命验证过程中对相关影响因素的评估报告。包括包装材料与采用的灭菌方法适用性的评价资料， 包装材料的生物相容性评价资料等；
（ 3）
提供医疗器械说明书、 标签及包装标识中与灭菌方法及货架寿命有关的内容；
（ 4）
实时稳定性试验的试验方案及试验报告， 同时提供试验方案中测试项目 、 测试结果及其判定标准、 测试时间点及测试样本量的确定依据和相关研究资料；
（ 5）
由于实时稳定性试验的测试周期较长， 如制造商未能提供充分的实时稳定性试验资料， 且已完成了 该医疗器械的加速稳定性试验， 试验结果可初步证明其具有预期的货架寿命， 则在该器械首次注册时可提供实时稳定性试验的方案和中期的验证报告， 以及加速稳定性试验的试验方案和试验报告， 制造商应承诺在医疗器械上市后继续开展并完成实时稳定性试验， 并在重新注册时补充提交该试验报告。
加速稳定性试验的试验方案及试验报告中应提供试验方案中测试项目 、 测试结果及其判定标准、 加速老化参数、 测试时间点及测试样本量的确定依据和相关研究资料；
（ 6）
包装工艺验证报告及包装、 密封设备的详述；
（ 7）
制造商认为应在注册时提交的其他相关支持性资料。
四、 名 词解释 1. 医疗器械（ Medical Device）
制造商的预期用途是为下列一个或多个特定目 的用于人类的， 不论单独使用或组合使用的仪器、 设备、 器具、 机器、 用具、 植入物、 体外试剂或校准物、 软件、 材料或者其它相似或相关物品。
这些目 的是：
— 疾病的诊断、 预防、 监护、 治疗、 或者缓解；
— 损伤的诊断、 监护、 治疗、 缓解或者补偿；
— 解剖或生理过程的研究、 替代、 调节或者支持；
— 支持或维持生命；
— 妊娠控制；
— 医疗器械的消毒；
— 通过对取自 人体的样本进行体外检查的方式提供医疗信息。
其作用于人体体
- 6 - 表或体内的主设计作用不是用药理学、 免疫学或代谢的手段获得， 但...
篇四：无源医疗器械货架有效期指导原则
Volume III 2009Volume III 2009NEWSFrom July 24 to 26, 2009, the National Symposium on Drugand Medical Device Testing was held in Mohe, HeilongjiangProvince. Mr. Bian Zhenjia, the Deputy Commissioner ofSFDA, was present and made an important speech.Mr. Bian Zhenjia first approved the work done by the drug andmedical device testing system in the first half of this year,pointing out that the whole system further study the scientificview of regulation, improve the ability to meet the emergencysuch as the counterfeit Dalian Jingang rabies vaccines,Xiangdan injection, Shuanghuanglian injection as well as theA-H1N1 influenza, show the function of the testing toguarantee the drug safety, protect the quality of the drug andmedical device from the source by testing for registration,strike on the manufacturing and distribution of the counterfeitproducts through testing for supervision, and to furtherstrengthen the testing ability through participating in thespecial rectification campaign and standard enhancementrelevant to the SFDA.Focusing on the background of the critical restructuring on the foodand drug administration, Mr. Bian Zhenjia demanded that thewhole system should be confident in exploring the thoughts oftesting under the new structure. He pointed out that the main task atpresent was to carry out the responsibility under the newstructure, to actively explore the new thoughts of testing underthe new structure, fully play the function of technical support,technical guarantee and technical service. The whole systemshall fully recognize the significance of restructuring ontesting, improve the testing system for food and cosmetics, andkeep on exploring the effective working mechanism of the newtechnical supervision function.Mr. Bian Zhenjia forwarded three requests for the drug andmedical device testing work in the second half of this year. Firstis to fully strengthen the construction of the system. Theconstruction of the testing system should be enhanced, thecoordination mechanism be improved, the efficiency be raised,several representative working platforms be established, localtesting institutes be activated, and the whole system beconcentrated. Second is to fully strengthen the capacitybuilding. The construction of a professional team shall beemphasized, external exchange and cooperation shall be paidattention, mechanism and resources be shared and enhancedtogether, scientific research be emphasized, esp. in therelationship with the testing, hot or difficult issues in theadministration be studied, scientific results in other fundamentaldisciplines be introduced, and culture construction be reinforcedfor the system. Third is to fully strengthen the construction ofthe cadre. The construction of leaders themselves should beemphasized, with special attention on the building ofprofessional management, and the construction of an honestand clean working style in the CPC.(July 27, 2009)In order to protect the safety and effectiveness of thecustomized denture, the SFDA recently issued a Notice tostrengthen the administration on customized denture.The Notice emphasizes that the manufacturer of customizeddenture shall comply with the Requirements of the MedicalDevice Quality Management System used in Regulations (YY/T0287-2003), establish a quality management systemapplicable in enterprises and keep its effective operation. Themanufacturer shall strengthen the control on raw materials,strictly conduct production in accordance with the approvedcontent. It shall not use unapproved materials for customizeddenture. The customized denture processed by the buccaltechnical room under a medical institution shall only be usedby its own institution, The institution shall comply with theRequirements of the Medical Device Quality ManagementSystem used in Regulations (YY/T0287-2003), establish aquality management system applicable in enterprises and keepits effective operation. For processing of customized dentureentrusted by other medical institutions, License for MedicalDevice Manufacturer and Certificate of Medical Device2CHINA MEDICAL DEVICE NEWSLETTER关于无源植入性医疗器械产品注册申报若干技术问题的说明目 前， 企业在申请无源植入性医疗器械产品注册时， 提交的申报资料中存在一些普遍性的问题。
为降低补充资料通知发出率，提高审评质量及效率， 国家局医疗器械技术审评中心日前就生物学评价相关标准的执行以及骨科植入产品、 介入产品及其配件、 整形用硅橡胶植入产品及植入用陶瓷材料产品申报的有关技术问题作出如下说明：一、 医疗器械生物学评价执行标准需要注意的问题（一）
关于 GB/T 16886.3-2008标准执行中遗传毒性试验方法的问题GB/T 16886.3-2008 《医疗器械生物学评价 第3 部分：
遗传毒性、 致癌性和生殖毒性试验》 已于 2008 年9月 1 日实施。
该标准规定：
当应对医疗器械的遗传毒性进行试验评价时， 应采用体外系列试验。
遗传毒性体外试验应包括细菌基因突变试验、 哺乳动物细胞基因突变试验和哺乳动物细胞诱裂性试验； 或者应包括细菌基因突变试验和哺乳动物细胞基因突变试验。
为充分贯彻新版标准， 现要求企业严格按照GB/T16886.3-2008的规定进行遗传毒性试验。（二）
关于植入试验周期及观察期选择的问题为充分贯彻GB/T 16886.6-1997 《医疗器Explanations of Technical IssuesConcerning Registration Application forInactive Implantable Medical DevicesCurrently, some questions are frequentlyasked when submitting application materialsfor inactive implantable medical devices. Todecrease the percentage of supplementalmaterials and increase evaluation quality andefficiency, the Center for Medical DeviceEvaluation of SFDA made the followingexplanations on relevant technical issuesconcerning relevant biological evaluationstandards implementation as well asregistration application in orthopedicsimplantable product, intervention products aswell as accessories, silicon rubber implantfor face lifting and ceramic products forimplants.Firstly, issues to be noticed in implementingbiological evaluation standards of medicaldevices(1) issues concerning genotoxicity testmethods in GB/T 16886.3-2008 standardsimplementationBiological Evaluation of
Medical Device, Part3: Genotoxicity, Carcinogenicity andReproductive Toxicity Test (GB/T 16886.3-2008) went into effect on Sept 1, 2008. It ispromulgated that in making test evaluation ofgenotoxicity of medical devices, in vitro serialtest shall be conducted. In vitro test ofgenotoxicity shall include bacterial genemutation test, mammalian cell gene mutationtest and clastogenisity test of mammalian cell,or include bacterial gene mutation test andmammalian cell gene mutation test. To fullyimplement new standards, it is required thatenterprises shall conduct genotoxicity test instrict accordance with provisions of GB/T16886.3-2008.(2) issues concerning selection of implantabletest cycle and observation periodTo fully implement Biological Evaluation ofMedical Device, Part 6: Tests for TopicalEffects After Implantation (GB/T 16886.6-1997), implantable test cycle for the short-termimplanting of subcutaneous issues or muscleshall last 12 weeks and orthopedic implantabletest 26 weeks. In determining absorbable /degradable materials tests cycle, it shalltake materials’ degradation period intoconsideration. The test process shall choosemany observation periods to observeRegistration shall be obtained.The Notice requests that the food and drug administration oneach level shall strengthen the supervision and inspection onmanufacturers of customized denture and strictly combat theillegal actions of processing or manufacturing customizeddenture without the License for Medical Device Manufactureror Certificate of Medical Device Registration.(July 27, 2009)Based on the Provisions f or Supervision and Administration ofMedical Devices and the Measures for the Qualif ication ofMedical Device Testing Institutes (Guo Yao Jian Xie, No. 125,2003), the SFDA organized expert team to conduct an on-siteinspection on the medical device testing capacity of theGuangdong Medical Device Quality Testing Institute on May10, 2009. After examination, the institute was approved for thequalification of testing on electronic clinical thermometer andinfrared clinical thermometer for medical use. The period ofsuch qualification should last for 5 years.(June 22, 2009)To strengthen the supervision and guidance on medical deviceregistration in the whole country, fully improve the registrationcapacity and examination quality, the SFDA organized toformulate the guidelines for technical review on B ultrasonicdiagnosis device (Class II) registration and for multi-parameterpatient monitoring device (Class II) registration, and issued theNotification on the Issuance of the T echnical Guidelines f or theRegistration Review on B Ultrasonic Diagnosis Device (Class II)and on Multi-parameter Patient Monitoring Device (Class II) (ShiYao Jian Ban Xie Han, No. 231, 2009).(June 18, 2009)
3Volume III 2009changes of surrounding implantable withtime. As for absorbable /degradable materials,implantable’ s change with time shall beobserved; if above-mentioned test cycleperiod and /or observation period could not beaccommodated for special reasons, it shall bejustified.(3) issues of determining cell toxicity testmethod and evaluation methods in registeredproducts standardsSince Biological Evaluations of MedicalDevices, Part 5: Toxicity Tests of In VitroCytotoxicity (GB/T16886.5-2003) lists 3 testmethods without defining specific judgmentstandards of cell toxicity, it is recommendedto use direct contact method, leaching liquormethod in cell toxicity evaluation of finalfinished products and enterprises shall specifydetailed test method and judgment parameterin standard test method of registered products.Enterprises shall promulgate evaluationmethods and judgments standards inconformity with relevant international,national and industry standards or adoptverified ones.(4) issues concerning application of productstandards and examination of interventionproducts and accessoriesAs for inactive implantable medical devicescontaining deliverance system or accessories,there exists obvious differences in contactmode and /or contact period betweencomponents that remained in human bodyand deliverance system or accessories. Inmaking initial registration for this type ofproducts, respective tests shall be made interms of requirements on chemical propertiesand biocompatibility, the applicants shallmake ...
篇五：无源医疗器械货架有效期指导原则
4：无源植入性医疗器械货架寿命申报资料指导原则 一、 前言 医疗器械货架寿命具有保持医疗器械终产品正常发挥预期功能的重要作用， 一旦超过医疗器械的货架寿命， 就意味着该器械可能不再具有已知的性能指标及预期功能， 在使用中具有潜在的风险。
为进一步明确对无源植入性医疗器械产品注册申报资料的技术要求， 指导申请人/生产企业对无源植入性医疗器械货架寿命有关注册申报资料进行准备， 特制定本指导原则。
无源非植入性医疗器械有关货架寿命注册申报资料的准备可根据实际情况参照执行。
本指导原则系对无源植入性医疗器械货架寿命的一般性要求， 未涉及其他技术要求。
对于产品其他技术要求有关注册申报资料的准备， 申请人/生产企业还需参考相关的法规和指导性文件。
如有其他法规和指导性文件涉及某类医疗器械货架寿命的具体规定， 建议申请人/生产企业结合本指导原则一并使用。
本指导原则系对申请人/生产企业和审查人员 的指导性文件， 但不包括注册审批所涉及的行政事项， 亦不作为法规强制执行。
如果有能够满足相关法规要求的其他方法， 也可采用， 但应提供详细的研究资料和验证资料。
申请者/生产企业应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。
本指导原则 是在现行法规和标准体系 以及当 前认知水平下制定的， 随着法规和标准的不断完善， 以及科学技术的不断发展， 本指导
原则相关内容也将进行适时的调整。
二、 适用范围 本指导原则 主要适用于无源植入性医疗器械货架寿命的研究及相关注册申报资料的准备。
三、 基本要求 （ 一）
货架寿命影响因素 影响医疗器械货架寿命的因素主要包括外部因素和内部因素。
此处列举了 部分与无源植入性医疗器械密切相关的影响因素， 但不仅限于以下内容：
外部因素主要包括：
1. 储存条件， 例如温度、 湿度、 光照、 通风情况、 气压、 污染等；
2. 运输条件， 例如运输过程中的震动、 冲撞；
3. 生产方式， 采用不同方式生产的同一医疗器械产品可能具有不同的货架寿命；
4. 生产环境， 如无菌医疗器械生产场所的洁净度、 温度和湿度、微生物及悬浮粒子负荷等；
5. 包装， 例如在不同尺寸容器中包装的产品可能具有不同的货架寿命；
6. 原辅材料来源改变的影响， 如采购单位、 采购批号改变；
7. 其他影响因素， 如生产设备改变的影响及设备所用清洗剂、 模具成型后不清洗的脱模剂的影响。
内部因素一般包括：
1. 医疗器械中各原材料/组件的自 身性能， 各原材料/组件随时间的推移而发生退化， 导致其化学性能、 物理性能或预期功能的改变，
进而影响医疗器械整体性能。
如某些高分子材料和组合产品中的药物、 生物活性因子等。
2. 医疗器械中各原材料/组件之间可能发生的相互作用。
3. 医疗器械中各原材料/组件与包装材料（ 包括保存介质， 如角膜接触镜的保存液等）
之间可能发生的相互作用。
4. 生产工艺对医疗器械中各原材料/组件、 包装材料造成的影响，如生产过程中采用的灭菌工艺等。
5. 医疗器械中 含有的放射性物质和其放射衰变后的副产物对医疗器械中原材料/组件、 包装材料的影响。
6. 无菌包装产品中微生物屏障的保持能力。
内部因素和外部因素均可不同程度地影响医疗器械产品的技术性能指标， 当超出允差后便可造成器械失效。
由于影响因素很多， 生产企业不可能将全部影响医疗器械货架寿命的因素进行规避， 但应尽可能将各因素进行有效控制， 使其对医疗器械技术性能指标造成的影响降至最低。
需要强调的是， 并不是所有的医疗器械均需要有一个确定的货架寿命。
当某一医疗器械的原材料性能和包装材料性能随时间推移而不会发生显著性改变时， 则可能没有必要确定一个严格的货架寿命，而当某一医疗器械的稳定性较差或临床使用风险过高时， 其货架寿命则 需要进行严格的验证。
对于以无菌状态供应的无源植入性医疗器械， 生产企业应指定一个经过验证的确定的货架寿命。
（ 二）
货架寿命验证过程 医疗器械货架寿命的验证贯穿该器械研发的整个过程， 生产企业应在医疗器械研发的最初阶段考虑其货架寿命， 并在产品的验证和改
进过程中不断进行确认。
首先， 生产企业要为医疗器械设定保证运输、 储存和预期功效的货架寿命。
其次， 生产企业需对用于生产和包装医疗器械的材料、 组件和相关生产工艺， 以及涉及到的参考资料进行全面评估。
如必要， 还需进行实验室验证和调整生产工艺。
生产企业根据评估结果设计医疗器械的货架寿命验证方案， 并依据方案所获得的验证结果确定该医疗器械的货架寿命。
如验证结果不能被生产企业所接受， 则需对其进行改进， 并于改进后重新进行验证。
最后， 生产企业需要制定严格的质量体系文件以确保产品在货架寿命内进行储存、 运输和销售。
生产企业应认真保存医疗器械货架寿命验证过程中 涉及的各种文件和试验数据， 以便在申请注册时和对货架寿命进行重新评价时提供详细的支持性资料。
（ 三）
货架寿命验证内 容 1. 验证试验类型 医疗器械货架寿命的验证试验类型通常可分为加速稳定性试验和实时稳定性试验两类。
（ 1）
加速稳定性试验 加速稳定性试验是指将某一产品放置在外部应力状态下， 通过考察应力状态下的材料退化情况， 利用 已知的加速因子与退化速率关系， 推断产品在正常储存条件下的材料退化情况的试验。
加速稳定性试验设计是建立在假设材料变质所涉及的化学反应遵循阿列纽斯（ Arrhenius）
反应速率函数基础上的。
该函数以碰撞
理论为基础， 确认化学反应产生变化的反应速率的增加或降低按照以下公式进行：
()ektAdtdqr/φ−== r：
反应进行的速率； A：
材料的常数（ 频率因子）；φ ：
表观活化能（ eV）； k：
波尔兹曼常数（ 0. 8617× 10-4eV/K）； t：
绝对温度。
大量化学反应的研究结果表明温度升高或降低 10℃会导致化学反应速率增加一倍或减半。
则可根据阿列纽斯反应速率函数建立加速老化简化公式：
Q))((1010TTRTAATRTAA−= AAT：
加速老化时间； RT：
实时老化时间； Q10：
温度升高或降低10℃的老化系数； TAA：
加速老化温度； TRT：
正常储存条件下温度。
上述公式反映了 加速稳定性试验中 加速老化时间与 对应的货架寿命的关系。
其中， Q10一般设定为 2。
当生产企业对医疗器械和包装的材料的评估资料不齐备时， Q10可保守设定为 1. 8。
如生产企业在加速稳定性试验中设定的 Q10 大于 2， 则应同时提供详细的相关研究资料。
此外， 设定较高的加速老化温度可减少加速稳定性试验的时间。但是， 由于较高的温度可能导致医疗器械原材料/组件和包装材料的性质发生改变或引 发多级或多种化学反应， 造成试验结果的偏差。
因此， 加速老化温度一般不应超过 60℃。
如生产企业在加速稳定性试验中设定了 更高的加速老化温度， 亦应提供详细的相关研究资料。
需要说明的是， 当医疗器械的原材料/组件在高温状态下易发生退化和损坏时， 则不应采用加速稳定性试验验证其货架寿命。
（ 2）
实时稳定性试验
实时稳定性试验是指将某一产品在预定的储存条件下放置， 直至监测到其性能指标不能符合规定要求为止。
实时稳定性试验中， 生产企业应根据产品的实际生产、 运输和储存情况确定适当的温度、 湿度、 光照等条件， 在设定的时间间隔内对产品进行检测。
由于中国大部分地区为亚热带气候， 推荐验证试验中设定的温度、 湿度条件为：
25℃± 2℃， 60%RH± 10%RH。
无源植入性医疗器械的实时稳定性试验和加速稳定性试验应同时进行。
实时稳定性试验结果是验证产品货架寿命的直接证据。
当加速稳定性试验结果与其不一致时， 应以实时稳定性试验结果为准。
2. 验证试验检测/评价项目
无论加速稳定性试验还是实时稳定性试验， 生产企业均需在试验方案中设定检测项目 、 检测方法及判定标准。
检测项目 包括产品自 身性能检测和包装系统性能检测两方面。
前者需选择与医疗器械货架寿命密切相关的物理、 化学检测项目 ， 涉及产品生物相容性可能发生改变的医疗器械， 需进行生物学评价。
如适用， 可采用包装封口 完整性检测用于替代无菌检测。
后者则包括包装完整性、 包装强度和微生物屏障性能等检测项目 。
其中， 包装完整性检测项目 包括染色液穿透法测定透气包装的密封泄漏试验、 目 力检测和气泡法测定软性包装泄漏试验等； 包装强度测试项目 包括软性屏障材料密封强度试验、 无约束包装抗内压破坏试验和模拟运输试验等。
生产企业在试验过程中应设立多个检测时间点（ 一般不少于 3个）
对无源植入性医疗器械进行检测。
可采用零点时间性能数据作为检测项目 的参照指标。
3. 进行验证试验的产品
医疗器械货架寿命验证试验应采用 与 常规生产相同的终产品进行。
验证的医疗器械应至少包括三个代表性批次的产品， 推荐采用连续三批。
生产企业可对试验产品进行设计最差条件下的验证试验以保证试验产品可代表最恶劣的生产情况， 如进行一个标准的灭菌周 期后， 附加一个或多个灭菌周期， 或采用几种不同的灭菌方法。
4. 验证试验中采用的统计处理方法 生产企业应在验证试验方案中设定每一检测项目 的检测样品数量以确保检测结果具有统计学意义， 并在试验报告中提供相关信息。
（ 四）
参考标准 建议医疗器械生产企业尽可能采用国家标准、 行业标准和公认的国际标准中规定的方法/措施对其医疗器械产品货架寿命进行验证，以减少验证结果的偏差， 提高验证结论的准确性。
附件中列举了 可能在货架寿命验证过程中涉及的部分标准， 但不仅限于所列内容。
（ 五）
注册时应提交的技术文件 生产企业在无源植入性医疗器械首次注册时需提供详细的货架寿命验证资料， 一般包括以下内容：
1. 与申请注册产品货架寿命相关的基本信息。
包括该医疗器械原材料/组件、 包装材料、 生产工艺、 灭菌方法（ 如涉及）、 货架寿命、储存运输条件等；
2. 生产企业在该医疗器械货架寿命验证过程中对相关影响因素的评估报告；
3. 实时稳定性试验的试验方案及试验报告， 同时提供试验方案中检测项目 、 检测判定标准、 检测时间点及检测样本量的确定依据和相关研究资料；
4. 如适用， 可提供加速稳定性试验的试验方案和试验报告， 同时提供加速稳定性试验的试验方案中检测项目 、 检测判定标准、 加速老化参数、 检测时间点及检测样本量的确定依据和相关研究资料；
5. 包装工艺验证报告及包装、 密封设备的详述；
6. 生产企业认为应在注册时提交的其他相关支持性资料。
生产企业可在申请注册产品的货架寿命技术文件中使用 其生产的其他医疗器械产品的货架寿命研究资料及验证资料， 但应同时提供二者在原材料、 包装材料、 生产工艺、 灭菌方法（ 如涉及）
等与货架寿命相关的信息对比资料和二者在货架寿命方面具有等同性的论证资料。
四、 名词解释 1.
植入性医疗器械（ Implantable Medical Device）
是指任何通过外科手术达到下列目 的的医疗器械：
全部或部分插入人体或自 然腔道中， 或为替代上表皮或眼表面; 此类医疗器械， 通过外科手段在术后置留体内 30 天以上， 并只能通过内科或外科手段取出。
（ 该定义不适用于有源植入性医疗器械）
2. 货架寿命（ Shelf Life）
是指医疗器械形成终产品后能够发挥拟定作用的时间段。
货架寿命的终点是产品有效期限。
超过此期限后， 医疗器械产品将可能不再具有预期的性能参数及功能。
五、 参考文献 1. Clark GS,
Shelf Life of Medical Devices,
FDA,
April 1991 2. Container and Closure System Integrity Testing in Lieu of Sterility Testing as a Component of the Stability Protocol
for Sterile Products,
FDA,
February 2008 3. Guidance Technical Files and Design Dossiers for Non Active Medical Devices,
TÜV SÜD Product Service GmbH,
July 2008 4. 化学药物稳定性研究技术指导原则 2005. 3 5. 王春仁， 许伟， 医疗器械加速老化实验确定有效期的基本原理和方法， 《中国医疗器械信息》 2008 年第 14 卷第 5 期
附件：
货架寿命验证过程中涉及的部分标准
一、 基本要求和质量体系标准 1. ISO 11607-1 《最终灭菌医疗器械的包装第 1 部分: 材料、 无菌屏障系统和包装系统要求》
2. ISO 11607-2 《最终灭菌医疗器械的包装 第 2 部分 成形、 密封和装配过程的确认要求》
二、 包装系统试验方法标准 1. YY/T 0681. 1-2009《无菌医疗器械包装试验方法 第 1 部分：加速老化试验指南》
2. YY/T 0681. 2《无菌医疗器械包装试验方法 第 2 部分：
软性屏障材料的密封强度》
3. YY/T 0681. 3《无菌医疗器械包装试验方法 第 3 部分：
无约束包装抗内压破坏》
4. YY/T 0681. 4《无菌医疗器械包装试验方法 第 4 部分：
染色液穿透法测定透气包装的密封泄漏》
5. YY/T 0681. 5《无菌医疗器械包装试验方法 第 5 部分：
内压法检测粗大泄漏(气泡法) 》
6. ASTM D 4169 《运输集装箱和系统性能测试》
7. ASTM F 1608 《透气包装材料阻微生物穿透等级试验》
三、 包装材料标准 1. YY/T 0698. 2-2009《最终灭菌医疗器械包装材料 第 2 部分：
灭菌包裹材料
要求和试验方法》
2. YY/T 0698. 3-2009《最终灭菌医疗器械包装材料 第 3 部分：
纸袋、 组合袋和卷材生产用纸
要求和试验方法》
3. YY/T 0698. 4-2009《最终灭菌医疗器...
篇六：无源医疗器械货架有效期指导原则
源植入性医疗器械产品注册申报资料撰写指导原则二0 0 一二年十一月
前言 目的
帮助和指导申请者/ / 制造商对 无源植入性医疗器械产品注册申报资料进行准备，以满足技术审评的基本要求；
有助于审评机构对该类产品进行科学规范的审评。
相关说明
无源医疗器械产品实质上是经各种生物医用材料加工而成的产品，是植入性生物医用材料，材料质量的优劣直接影响到产品的安全使用。
前言
适用范围 本指导原则除适用于一般意义上的无源植入性医疗器械外，还适用于与人体的骨、组织、组织液或血液接触，且符合以下两个条件或其中之一的医疗器械：a）
）接触时间大于30 天；b ）由可吸收/ 可沥滤材料制成。
本指导原则涉及的是无源植入性医疗器械的一般要求，未涉及动物源性医疗器械、含药医疗器械等产品的具体要求，对于这些产品注册申报资料的撰写，还需要参见相关的指导原则。
注册申报资料框架结构 文件形式文件形式 证明性文件
说明性文件 技术性文件 生产企业资格证明 医疗器械注册证（重新注册）
上市证明（进口）
质量管理体系有效证明文件 委托书、承诺书、协议书 其他
注册申请表 真实性声明 符合409 号文相关要求的说明 符合345 号文相关要求的说明 符合16 号令相关要求的说明 其他 产品技术报告 风险管理文件 产品注册标准 检测报告 临床资料 使用说明书 质量跟踪报告、 其他
注册申报资料要求
按照 《 境内第三类、境外医疗器械注册申报资料受理标准 》 （国食药监械[2005]111 号）对注册申报资料形式要求撰写注册申报资料基础上，建议在产品技术报告、风险分析报告等技术文件中附加目录并在正文中编写页码；建议将两份注册产品标准独立装订；涉及到的证明文件、试验报告、参考文献文本等可作为附件提交。
撰写注册申报资料要注意以下几点：
从技术或专业角度对申报资料的科学性、规范性及一致性进行检查。
正确理解医疗器械法律、规章、技术文件、临床技术规范等相关要求并时事追踪。
合理有效利用技术资源。
申报资料撰写内容 产品技术报告 风险分析报告 注册产品标准 临床试验资料 产品说明书 产品质量跟踪报告（重新注册）
产品的技术资料要求 至少应包含如下内容：
国内外同类产品动态分析； ； 首次注册医疗器械适合用于人体使用的相关研究资料； 产品名称确定依据 和 产品分类依据； ； 产品材料特性、材料生物相容性； ； 产品作用原理、预期与人体接触的部位（组织 ）、 接触方式、作用时间； ； 产品性能、结构（相应图示）与组成； ； 产品生产加工过程和关键工艺、添加剂； ； 灭菌相关信息； ； 产品有效期（货架寿命）确定依据； ； 产品使用寿命的研究资料。
。
产品的技术资料要求 1 、国内外同类产品动态分析 说明同类产品国内外研究及临床使用情况。
与已上市产品比较
参照对象：
国内外其他企业已上市同类产品
比较内容：建议以列表方式列出比较的项目，包括产品设计、预期用途、工作原理、结构组成、原材料、生产工艺、灭菌方式、性能指标、有效期等。
比较结果：
相同、相似、不同
产品的技术资料要求 2、适合用于人体使用的研究 首次用于医疗器械方面的新材料，应提供该材料适合用于人体使用的相关研究资料。
产品的技术资料要求 3 、产品命名与分类 提供产品名称及其确定依据； 提供产品分类及分类依据；
医疗器械分类 我国医疗器械分类的判定原则
：
1 1 、实施医疗器械分类，可按局令第 15 号 《 医疗器械分类规则 》 中分类判定表进行。
2 2 、其他医疗器械联合使用的医疗器械，应分别进行分类；医疗器械的附件分类应与其配套的主机分离，根据附件的风险情况单独分类。
3 3 、作用于人体几个部位的医疗器械，根据风险高的使用形式、使用状态进行分类。
医疗器械分类 4 4 、 如果一个医疗器械可以适用二个分类 ， 应采取最高的分类 。
5 5 、手术器械包的分类是按器械包中最高的分类等级进行分类。
6 6 、控制医疗器械功能的软件与该医疗器械按照同一类别进行分类。
7 7 、监控或影响医疗器械主要功能的产品，其分类与被监控和影响器械的分类一致。
医疗器械分类 分类依据：
《医疗器械分类目录》（2002年版）； 国家食品药品监督管理局关于医疗器械分类的补充文件； 申请分类界定：省局器械处和标管中心； 申请属性界定：国家局受理服务中心。
医疗器械产品命名
参照YY/T0468-2003/ISO15225:2000《 《 命名 用于管理资料交流的医疗器械命名系统规范 》 和 《 医疗器械产品命名原则 》。
。
医疗器械产品命名“应以体现产品技术结构特征和功能属性为原则”。
产品技术结构特征：
—— 有源：电子、光学、激光、微波、超声、射频、高频、中频、低频脉冲、X 射线、计算机等。
—— 无源 ：可吸收，人工、一次性、与人体接触的材料（合成树脂、涤纶、硅橡胶、四氟乙烯）等 。
医疗器械产品命名
产品功能属性：
一般是指临床功能：如分析、诊断、监护、内窥、起博、反博、牵引、刺激、成像、摄影、造影、探测、透析、植入、治疗、理疗、电疗、光疗、磁疗、急救、呼吸 、麻醉、手术、供氧、消毒、灭菌、低温、冷藏、冷冻、吸引、引流、扩张、过滤、输液、注射、栓塞、封堵等。
医疗器械产品命名
涉及器械作用的特定部位； 如胃、胆道、阴道、角膜、血管、皮肤、神经前列腺、乳腺等。
无源三类产品命名举例：
名称为器械作用的特定部位与产品临床功能属性命名，如6846 中骨修复材料、眼内充填材料； 6865 中表皮粘合剂等。
名称以产品技术结构特征命名，如6846 中骨钉；6864 中胶原蛋白海绵、透明质酸钠凝胶等。
名称为产品技术结构特征与产品临床功能属性命名，如：
6846 中人工心脏瓣膜； 6865 中医用可吸收缝合线。6866 中一次性使用输液器；
名称为与人体接触的材料与产品临床功能属性命名， 如：6863 中齿科陶瓷类植入材料；
医疗器械产品命名
医疗器械产品名称（商品名）不能含有疾病名称和暗示产品临床功效的内容，如降糖、降压、止痛。
医疗器械有商品名的，应当在注册产品标准中规定。
产品名称不能含型号、商标等。
产品的技术资料要求 4、产品作用原理 产品作用原理，预期与人体接触的部位（组织）、接触方式、作用时间（包括多量次产品的积累时间）；预期的最长接触时间的确定依据及相关研究资料；注明是否含可降解材料，若含，则提供可降解材料的降解周期和降解产物的相关研究资料；
产品的技术资料要求 5、产品的所有组成材料的基本信息 明示产品的所有组成材料（包括涂层、染料、粘合剂等）的基本信息,,如:公认的材料化学名称、化学结构式/分子式、分子量、商品名/材料代号等，并提供所使用的原材料可用于生产人用制品的支持性资料。若产品供货状态是在保存液中，则提供保存液的详细成分及含量信息，以及相关安全性评价资料；
产品的所有组成材料的基本信息 原材料要求：
原材料供货渠道稳定；
原材料质量可控性； 原材料能满足预期用途及使用部位的具
体要求。
满足上述要求至少应提交如下资料：
产品的所有组成材料的基本信息 1）
）
原材料基本信息：
包括各部件材料组成，各种材料的（包括主材及其所有辅材）的化学名称、化学结构式/ 分子式、分子量分布、商品名/材料代号、组成比例。
2 2 ）原材料来源及证明文件：
提交供应商名称、原材料生产厂家的资质证明、供货协议书，对外购组件应提交供方名录、相关资质证明及外购协议。
3 3 ）原材料质量控制指标：
应有供方质量标准、企业验收标准及其检测报告；符合相关材料标准（国家标准、行业标准等）的证明文件。
产品的所有组成材料的基本信息 4）
原材料选择依据 5）
原材料的生物学评价资料：符合GB/T 16886.1《医疗器械生物学评价第1部分：评价与试验》相关用途及使用部位的具体要求的评价报告。
6)
添加剂、润滑剂、粘结剂或其他添加物相关资料：使用剂量、终产品残留剂量、可溶出量、人体可接受剂量范围及依据。
产品的技术资料要求 6、产品性能、结构与组成 产品性能、结构与组成，需提供产品设计文件及相关研究性资料或文献资料；明确预期与人体接触的组成部分和材料；明确产品规格型号间的异同点；
产品性能、结构与组成 产品性能要求
国标、行标
产品特殊性能
阐述保证产品安全有效的性能要求、性能指标及检验方法的确定依据，提供涉及到的研究性资料、文献资料和/ / 或标准文本 。
产品性能、结构与组成 结构与组成 产品的结构与组成需提供产品设计文件及相关研究性资料或文献资料；明确预期与人体接触的组成部分和材料；明确产品规格型号间的异同点。
产品的技术资料要求 7、产品生产加工过程 内容包括各种加工工艺（注明关键工艺）、各种加工助剂的使用情况，对残留单体或小分子残留物的控制情况等；提供产品加工过程的确定依据以及涉及到的研究性资料、文献资料等；
产品生产加工过程 详细说明产品生产工艺过程及其确定的依据、质量控制标准及其可靠性论证； 确认关键工艺点并阐明其对产品物理性能、化学性能、机械性能、生物性能的影响； 对生产加工过程中所使用的所有辅剂、助剂、粘合剂等添加剂均应说明使用剂量及对残留量的控制措施。
产品生产加工过程 产品包装
产品包装验证可依据有关国内、国际标准进行（如GB/T19633、ISO11607、ASTM D-4169等）。
产品的包装验证报告包括包装形式、检测依据、测试项目 。
包装材料的选择应至少考虑以下因素：包装材料的物理化学性能；包装材料的毒理学特性；包装材料与产品的适应性；包装材料与成型和密封过程的适应性；包装材料与灭菌过程的适应性；包装材料所能提供的物理、化学和微生物屏障保护；包装材料与使用者使用时的要求（如无菌开启）的适应性；包装材料与标签系统的适应性；包装材料与贮存运输过程的适合性。
产品生产加工过程 产品灭菌
提交产品灭菌方法的选择依据及验证报告。器械的灭菌应通过GB 18278、GB18279或GB18280确认并进行常规控制，无菌保证水平应保证（SAL）达到1×10 －6 。灭菌过程的选择应考虑以下因素：产品与灭菌过程间的适应性；包装材料与灭菌过程的适应性。
产品的技术资料要求 8、有效期确定：
生产者在申报产品注册时需要提供产品有效期的验证报告（包括：涉及产品性能稳定与无菌持续状态的保证期限）及内包装材料信息；若产品无有效期要求，也应当阐述无有效期要求的理由。
产品有效期的确定应该建立在科学试验的基础上，如：稳定性试验，其目的就是考察产品在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为产品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立产品的有效期。
产品稳定性要求（有效期验证）
产品有效期：
货架寿命是指医疗器械形成终产品后能够发挥拟定作用的时间段。货架寿命的终点是 产品有效期限。超过此期限后，医疗器械产品将可能不再具有预期的 性能参数及功能。
参考标准
建议尽可能采用国家标准、行业标准和公认的国际标准、注册指导原则中规定的方法或措施。
如 ASTM F1980、 、《中华人民共和国药典》2010年版二部附录《药物稳定性试验指导原则》、《无源植入性医疗器械货架寿命申报资料指导原则》等。
产品稳定性要求（有效期验证）
验证试验类型：
稳定性试验通常分为加速稳定性试验和实时稳定性试验两类。
加速稳定性试验：是指将某一产品放置在外部应力状态下，通过考察应力状态下的材料退化情况，利用已知的加速因之与退化速率关系，推断产品在正常储存条件下的材料退化情况的试验。
实时稳定性试验：是指将某一产品在预定的储存条件下放置，直至监测到其性能指标不符合既定要求为止。
产品稳定性要求（有效期验证）
验证试验项目
测试内容包括自身性能测试和包装系统性能测试，前者包括与货架寿命密切相关的物理、化学和生物相容性测试项目，后者包括包装完整性、包装强度、微生物屏障性能的评价项目。
医疗器械产品的实时稳定性试验和加速稳定性试验应同时进行。实时稳定性试验结果是验证产品货架寿命的直接证据。加速稳定性试验结果与其不一致时，应以实时稳定性试验结果为准。
产品的技术资料要求 9、产品使用寿命的研究资料。
医疗器械的“货架寿命”与“使用寿命”不同，器械的使用寿命是指在不能发挥拟定功能之前，器械的实际使用时间，或者重复使用次数和时间。
产品的风险管理资料
原则
按照YY 0316《医疗器械 风险管理对医疗器械的应用》标准的要求，对产品生命周期（在医疗器械生命中，从初始概念到最终停用和处置的所有阶段）全过程实施风险管理。
无论是首次注册还是重新注册，都应提交风险管理资料。
产品的风险管理资料 风险管理的基本要求：
1、 满足国家或地区医疗器械的法规要求； 2、满足医疗器械国家标准和行业...
篇七：无源医疗器械货架有效期指导原则
器械有效期管理制度一、目的：为加强医疗器械有效期的管理，保证使用医疗器械的安全有效，特制定本制度。
二、购进医疗器械除国家未规定外，必须规范标明有效期。
三、销售医疗器械必须按“先产先出，近期先出”的原则开票。
四、储运部保管人员对有效期不足六个月的医疗器械，要逐月填写“近效期产品催销表”及时报告经营、质量管理部门催销处理。
五、有效期到期的医疗器械，由储运部立即移至不合格品库，并及时通知质量管理部进行处理。
六、对医疗器械有效期的验收应按下列规定执行：
1、有效期在二年以上的产品，验收时距生产日期不得超过六个月； 2、有效期在二年以下的产品，验收时距生产日期不得超过三个月； 3、超过以上规定期限，验收人员有权拒收，并报请经营部处理。
七、对销后退回的医疗器械，有效期不足二个月的一律放入退货库，并由储运部通知经营部与供货单位联系处理。
篇八：无源医疗器械货架有效期指导原则
医疗器械货架有效期验证中 容器和密封系统完整性试验替代无菌试验注册技术审查指导原则（征求意见稿）
一、前言
无菌医疗器械是指不含有活的微生物的医疗器械，包括最终灭菌医疗器械和无菌加工医疗器械。医疗器械货架有效期是指保证医疗器械终产品正常发挥预期功能的期限，一旦超过医疗器械的货架有效期，就意味着该器械可能不再满足已知的性能指标，发挥预期功能，在使用中具有潜在的风险。
本指导原则系对无菌医疗器械货架有效期验证中容器和密封系统完整性试验替代无菌试验的注册申报资料的一般性要求，未涉及其他技术要求。对于产品其他技术要求有关注册申报资料的准备，注册申请人还需参考相关的法规和指导性文件。如有其他法规和指导性文件涉及某类医疗器械货架有效期的具体规定，建议注册申请人结合本指导原则一并使用。
本指导原则系对注册申请人和审查人员的产品有效期研究资料中容器和密封系统完整性试验替代无菌试验注册技术审查方面的指导性文件，不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行。如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可采用，但应提供详细的研究资料和验证资料。注册申请人应在遵循相关法规的前提下使用本指导原
则。
本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将进行适时的调整。
二、适用范围 本指导原则适用范围仅限于无菌医疗器械货架有效期验证中容器和密封系统完整性试验替代无菌试验的相关注册申报资料的准备。
本指导原则不包括以下情况：
1）注册申报资料中产品检测报告的无菌试验； 2）用于灭菌过程的定义、确认和维护的无菌试验； 3）生产企业日常生产过程中的无菌试验。
三、基本要求 对于以无菌状态供应的医疗器械，注册申请人应指定一个经过验证的确定的货架有效期。医疗器械货架有效期的验证试验类型通常可分为实时稳定性试验和加速稳定性试验两类。医疗器械的实时稳定性试验和加速稳定性试验应同时进行。实时稳定性试验结果是验证产品货架有效期的直接证据。当加速稳定性试验结果与其不一致时，应以实时稳定性试验结果为准。
无论实时稳定性试验还是加速稳定性试验，注册申请人均需在试验方案中设定检测项目、检测方法及判定标准。检
测项目包括产品自身性能检测和包装系统性能检测两方面。前者需选择与医疗器械货架有效期密切相关的物理、化学检测项目，涉及产品生物相容性可能发生改变的医疗器械，需进行生物学评价。后者保证了产品在货架有效期期间的无菌性，包括包装完整性、包装强度和微生物屏障性能等检测项目。其中，包装完整性检测项目包括染色液穿透法测定透气包装的密封泄漏试验、目力检测和气泡法测定软性包装泄漏试验等；包装强度测试项目包括软性屏障材料密封强度试验、无约束包装抗内压破坏试验和模拟运输试验等。如适用，可采用包装封口完整性检测用于替代无菌检测。
（一）无菌医疗器械的包装分类 无菌医疗器械的包装一般可分为三种类型：
1. 一级包装(初包装)：直接与无菌医疗器械产品接触的包装，确保产品在使用之前是安全的，如纸塑袋、硬塑盒(防止微生物进入并能使产品在使用地点无菌使用的最小包装)； 2. 二级包装(中包装)：销售单元或使用单元采用的包装，保护一级包装在使用之前的完整性，如纸盒、塑料袋； 3. 三级包装(外包装)：保护一、二级包装在物流过程中的完好无损，如瓦楞纸箱等。
（二）常用的包装形式 1. 袋体包装系统(Pouch/Bag System)包括各类袋，如纸纸袋、组合袋、铝箔复合袋、塑料袋等。
（1）纸纸袋：袋体两面由透气纸组成，常用于纱布片、
口罩等形状扁平、体积小的器械的包装。
（2）组合袋：袋体一面是透气材料，一面是塑料膜，常用于各种管路、手术包、封堵器、导丝等器械的包装。
（3）铝塑袋：袋体两面由铝塑薄膜组成，常用于需要避光、阻隔空气的器械的包装。
（4）塑料袋：袋体两面由塑料膜组成，常用于注射器、输液器等器械的包装。
2. 硬吸塑盒-盖材包装系统(Tray-Lid System)，这类包装是采用与产品相适应的成型吸塑盒直接与适合热封的、形状按预先裁切好的盖材热封。覆盖着透气材料的吸塑盒，常用于装吻合器、人工关节等体积大、质量大、易损、有尖锐部位、需要固定的器械。
3. 软吸塑成型-填充-热封包装系统(Form-Fill-Seal, FFS)，这类包装按照成型部分的底材厚度又可分为柔韧型和
半硬型两种，其底材在特定的吸塑包装设备上通过温度、吸真空度以及压力的调整而热成型变成预先设计好的形状，并和相应的顶材热合，形成符合要求的立体成型包装系统。通常用于一、二类医疗器械产品，如各种注射器、纱布片、手术衣和医用导管插管等，以及简单的三类医疗器械，典型的如静脉留置针等。
4. 其他包装形式，如封口玻璃瓶，常用于心脏瓣膜、透明质酸钠等生物源植入性医疗器械的包装；气雾瓶，常用于液体敷料等器械的包装；软管，常用于膏状医疗器械的包装。
（三）包装材料 1. 纸张：透气材料，可与薄膜一起制作成组合袋，也可以作为硬质托盘和 FFS 包装的盖材，还可以制作四边封无硬腔型包装，有两种常见类型：
（1）适应于高温蒸汽灭菌的纸：透气度较高，纸张孔径较大。可参照的标准有 YY/T 0698.3-2009《最终灭菌医疗器械包装材料 第 3 部分：纸袋、组合袋、和卷材生产用纸 要求和试验方法》； （2）适应于低温灭菌的纸：透气度较低，纸张孔径较小。适用的标准有 YY/T 0698.6-2009《最终灭菌医疗器械包装材料 第 6 部分：用于低温灭菌过程或辐射灭菌的无菌屏障系统生产用纸 要求和试验方法》。
2. 无纺布：透气材料，可与薄膜一起制作成组合袋，也
可以作为硬质托盘和 FFS 包装的盖材。高密度聚乙烯(HDPE)制成的无纺布可以直接与聚乙烯(PE)贴合，也可以涂胶后与其他材料贴合。与纸张相比，具有机械强度高，灭菌适应范围广，对灭菌剂的吸附少等优点。可参照的标准有 YY/T 0698.9-2009《最终灭菌医疗器械包装材料 第 9 部分：可密封组合袋、卷材和盖材生产用无涂胶聚烯烃非织造布材料 要求和试验方法》、YY/T 0698.10-2009《最终灭菌医疗器械包装材料 第 10 部分：可密封组合袋、卷材和盖材生产用涂胶聚烯烃非织造布材料 要求和试验方法》。
3. 塑料薄膜或片材：不透气材料，可与纸张、透气无纺布一起制作成组合袋，也可以形成高阻隔材料或者和铝箔复合制成阻隔材料或避光材料。较厚的薄膜和片材可以经过吸塑成型，制成具有一定高度的容器，适用于包装一些体积较大的器械。例如：
（1）吸塑盒类：盒材：聚对苯二甲酸乙二醇酯 PET、聚苯乙烯 PS、聚对苯二甲酸乙二醇酯-1,4-环己烷二甲醇酯PETG；盖材：医用涂胶纸； （2）泡罩类：一面为复合膜 PE/PP 或 PE/PA；另一面为涂层的或不涂层医用级透析纸。
4. 玻璃：依据三氧化二硼和平均线热膨胀系数的不同，玻璃可分为硼硅玻璃和钠钙玻璃，其中硼硅玻璃又分为高硼硅玻璃、中硼硅玻璃、和低硼硅玻璃。原则上，拥有药品包
材注册证或获得药品包材备案的玻璃器具可用于医疗器械的包装。
（四）包装过程的确认 预成形无菌屏障系统和无菌屏障系统制造过程应得到确认。过程确认是通过获取、记录和分析所需的结果，证明某个过程能一贯持续生产出符合预先确定的技术规范要求的产品。这些过程包括安装鉴定、运行鉴定和性能鉴定。GB/T 19633.2-2015《最终灭菌医疗器械包装 第 2 部分 成形、密封和装配过程的确认的要求》给出相关确认的指南。无菌医疗器械制造商可参照该标准的要求进行包装过程的确认。
安装鉴定通过提供客观证据，证明过程设备和辅助设施已经按照设备规定要求(包括设备供应商的建议)安装，需注意的是必须在关键控制的仪器、感应器、显示器、控制器校准合格后方可进行其他项目的确认。
运行鉴定通过提供客观证据，建立过程控制极限和不同控制水平，并证明在此条件下生产的产品或过程的结果满足预期的要求。确认设备在预定的生产条件、过程参数挑战最坏情况下，能够保证生产出符合与预定要求的预成形无菌屏障系统或无菌屏障系统；这些产品必须能在上限和下限条件下审查，同时其性能满足既定的要求。
性能鉴定通过客观证据，证明在规定的条件下，能持续地生产出符合要求的预成形无菌屏障系统或无菌屏障系统。
在 OQ 确认过的参数范围内，正常生产至少 3 个批次，实施抽样并进行测试，根据测试结果评估过程是否能够在既定的范围内持续地生产出符合要求的产品。
如果设备、产品、包装材料或包装过程发生改变会影响到最初确认和无菌医疗器械的无菌性、安全性和有效性，则应对过程进行再确认。一般应考虑以下情况：包装材料发生改变影响到过程参数，使用新设备，生产地点变化，灭菌工艺变更，质量特征有突出变差的趋势等。
（五）灭菌过程的确认 目前常用的医疗器械灭菌方法有环氧乙烷灭菌、辐射灭菌、湿热灭菌、干热灭菌、过氧化氢低温等离子体灭菌、低温蒸汽甲醛灭菌、液体灭菌剂灭菌等，其设计、开发、过程确认和常规控制已有相关国家和行业标准。
灭菌确认的目的是形成文件化的证据，以表明某一特定过程能够持续地生产出符合无菌保证水平要求的产品。应按照批准的书面文件（方案）进行过程确认，该书面文件包括在测试开始前规定的接收准则。该文件宜由灭菌专家评审。确认要素有：安装鉴定、运行鉴定、性能鉴定。经灭菌过程灭菌后的产品宜能满足与产品安全性和有效性相关的预定的规格和质量特征。
实施适当的灭菌确认、精确地控制灭菌过程，不是产品无菌及符合预定用途的唯一可靠保证。还应考虑如下方面：
1）使用的原料和/或组件的微生物状况； 2）用于产品的清洁和消毒程序的常规控制和确认； 3）产品制造、装配和包装环境的控制； 4）设备和过程的控制； 5）人员及其卫生的控制； 6）产品的包装方式和包装材料； 7）产品的储存条件。
（六）无菌加工 当一种医疗器械要求无菌却又不能进行最终灭菌时，可采用无菌加工方式。凡是与无菌加工的产品直接接触的产品、产品部件和/或部件以及所有的设备应经过预灭菌。无菌加工旨在使经过预灭菌处理的部件和产品在装配期间仍然保持无菌状态。从而使封装在最终容器中的产品达到无菌的要求。
作为进行无菌加工前提条件的部件和/或零部件的灭菌程序可以作为独立的程序来对待，并且应分别进行评估和验证。无菌加工涵盖从产品和部件的灭菌直到产品最终封装在容器或者包装中的所有生产步骤。需特别关注产品、部件和设备灭菌/去除热原，无菌加工保护措施，产品制造方法以及封口/包装完整性保证。
（七）无菌试验及局限性 《中华人民共和国药典》(2015)四部通则 1101 无菌检查
法详细记载了无菌检查的方法，对于无菌医疗器械的检查可参考执行。由于无菌检查结果准确性存在多种影响因素，具体如下：
1. 数学概率的影响：当检查某一无菌样品时，设抽样数为 N，根据不同的污染百分比，会得出不同概率的无菌结果； 2. 抽样数量的影响：虽然规定有关抽样公式，由于产品批量大，加上工作量及经济等原因，其局限性显而易见； 3. 培养基的影响：迄今为止，尚没有一种培养基可以培养出所有的微生物； 4. 实验技术条件影响：即使具有较好的实验技术条件，仍有 0.1%的实验室污染率。
5. 产品设计的影响：对于较复杂的器械，尤其是较大的器材，仅能取表面或小部分进行检查 由于实验技术条件、抽样方法、取样数量、产品结构等无菌试验的局限性，常会产生假阳性的结果。因此，使用容器和密封系统完整性试验代替无菌试验可作为一种选择。
（八）容器和密封系统完整性试验 GB/T 19633.1-2015《最终灭菌医疗器械的包装 第 1 部分：材料、无菌屏障系统和包装系统的要求》规定了材料、预成形无菌屏障系统、无菌屏障系统和预期在使用前保持最终灭菌医疗器械无菌的包装系统的要求和试验方法。其中“6.1.5 保持无菌屏障的完整性可用来证实无菌状态的保持
性。”“6.3.2 可用物理试验、透气性包装材料的微生物屏障试验来确定无菌屏障系统保持无菌状态的能力。” YY/T 0681.1-2018《无菌医疗器械包装试验方法 第 1 部分：加速老化试验指南》中提到“4.2 包装系统应提供物理保护并保持无菌屏障系统的完整性。无菌屏障系统应在使用前或有效期限内保持其无菌状态。”“8.1 对经受老化(如，加速老化和实时老化)后的无菌屏障系统评价其物理特性和完整性。” 目前，无菌屏障系统通常通过一是材料本身的阻菌性，以形成微生物屏障系统；二是包装完整性的测试，以保证其系统的完整性。
1. 微生物屏障系统 GB/T 19633.1 中 5.2.3 规定“透气性材料应能提供适宜的微生物屏障，以提供无菌屏障系统的完整性和产品的安全性”。YY/T 0681.10 和 YY/ 0681.14 分别提供了定量和定性微生物挑战试验方法，用于确定透气包装材料的微生物屏障特性。
GB/T 19633.1 中 5.2.3 还提及到“透气性材料的微生物屏障特性评价，通常是在规定的试验条件(通过材料的流量、挑战菌种和试验时间)下使携有细菌芽孢的气溶胶或微粒流经样品材料，从而对样品进行挑战试验。在此规定的试验条件下，用通过材料后的细菌或微粒的数量与其初始数量进行
比较，来确定该材料的微生物屏障特性。经确认的物理试验方法，只要与经确认过的微生物挑战法有对应关系，其所得的数据也可用于确定微生物屏障特性”。YY/T 0681.17 提供了一种经确认的定量物理试验方法。
2. 常用的无菌屏障系统的完整性测试方法 （1）染色液穿透...
篇九：无源医疗器械货架有效期指导原则
有源医疗器械使用期限 技术审查指导原则 （征求意见稿）有源医疗器械可实现对疾病的诊断、预防、监护和治疗，为了在使用中维持上述功能，医疗器械生产企业需确定产品的使用期限。在该期限内，除了应保证产品安全使用，也应保证产品有效使用。同样，在该期限内，即意味着产品采用的所有风险控制措施仍然有效，剩余风险依然在可接受范围内。本指导原则旨在指导医疗器械注册申请人提交有源医疗器械使用期限的注册申报资料，同时指导研究人员分析产品使用期限以及审评人员对相关文件进行审查 。
本指导原则是对有源医疗器械使用期限的一般性要求，注册申请人应根据申报产品的特性提交注册申报资料，判断指导原则中的具体内容是否适用，不适用内容应详述理由。注册申请人也可采用其他满足法规要求的替代方法，但应提供详尽的研究资料和验证资料。
本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下，并参考了国外法规、指南和技术报告制定的。随着法规和标准的不断完善，以及认知水平和技术能力的不断提高，相关
内容也将适时进行修订。
一、适用范围 按照我国相关医疗器械法规关于产品使用期限及有效期的要求，医疗器械生产企业应在注册资料中提供产品的使用期限及相关的验证资料。本指导原则适用于有源医疗器械，既包括有源非植入类器械（除独立软件），也包括有源植入类医疗器械。
二、基本定义 有源医疗器械使用期限定义：保持产品预期用途，且可通过风险管理保证产品安全有效的期限。
失效日期是有效期的终止，该时间节点之后，医疗器械的安全有效性将不能被保证。有源医疗器械使用期限自器械形成终产品之日起至失效日期止，既要考虑器械使用前的时间段，也要考虑器械使用后的时间段。有源医疗器械预期使用期限：医疗器械生产企业在产品销售前确定的保持产品预期用途，且可通过风险管理保证产品安全有效的预期期限。
三、适用原则
有源医疗器械的某一安全相关特性或所声称的性能可能随时间推移而退化，则该器械需提供“使用期限”。
在分析产品可能退化的特性时，生产企业必须考虑风险分析的结果及风险缓解措施。通过采取措施，保证在使用期限内产品的安全有
效性能不会降低到不可接受的程度。生产企业应在产品整个生命周期过程中通过风险分析动态评价产品的使用期限，安全性降低到风险不可接受的程度时，相关责任方（生产企业和或使用机构）应评估该风险并采取相应措施。
如果器械旨在治疗危及生命的疾病且性能易于退化（例如起搏器），则产品必须给出使用期限，且应保证在使用期限内失效率接近零。
四、评价方式 生产企业确定产品使用期限的方式一般有两种，一种为企业根据评价或经验预先设定期限值，通过多种方法进行验证证明预先设定值的合理性；另外一种为企业不预先设定期限值，通过多种方法最终确定产品的期限值。
五、评价路径 对于结构相对简单的有源医疗器械设备，可通过直接对整机进行验证的评价路径进行评价。可以对该设备进行使用状态列举，完整分析出临床使用的情况，直接进行整机的实时老化试验或者加速老化试验等。实验时需参考临床使用强度和使用环境的要求。
对于不适宜进行整机测试的复杂有源医疗器械设备或系统，可通过将设备分解为不同部件的评价路径对其进行评价。首先应详细分析系统与部件的关系，在此基础上通过不同的分
解方式（如将系统分为关键部件及非关键部件、特征部件及非特征部件、可更换部件及不可更换部件、运动部件及非运动部件、电子部件及机械部件等）确定整机的使用期限。（详见图1）
图 1 产品使用期限评价路径 六、影响因素 使用期限不仅与设备相关，也与设备的使用环境、使用条评价方法 系统 列举在临床应用场景中影响设备使用期限的使用状态 实时老化实验 加速老化实验 … 分析部件和系统的关系 不可更换部件 可更换部件
运动部件 非运动部件
电子部件 机械部件
… …
分析方法 加速/实时老化试验； 经验数据； 基于 MTBF 的可靠性分析方法、模拟测试方法或其他理论及仿真计算； … 特征部件 非特征部件
件、使用者、患者/储存运输等多重因素相关，同时也与产品上市前的预期使用寿命的分析及上市后产品的监测、使用等其他变量相关（详见图 2）。为了确定有源医疗器械的使用期限，必须综合考虑不同的影响因素。由于存在影响设备使用期限的因素有许多，生产企业可能无法控制所有因素，但如果考虑得当，可以使这些因素对设备性能的影响最小化。另一方面，没有一套详尽的标准同样适用于所有医疗器械，生产企业必须根据生产器械的特点，分析影响该器械的因素。
有源医疗器械使用期限的确定可考虑以下方面：如高完善性元器件等关键部件、使用频率和强度、运输储存及使用环境、清洗/消毒/灭菌、部件维护维修情况、经验数据及商业因素等。生产企业可通过对上述因素的分析确定产品的预期使用期限。另外，生产企业应在产品整个生命周期过程中通过风险分析动态评价产品的使用期限，当产品上市后在使用期限内未发生不可避免的风险，则维持上市前确定的使用期限；当产品上市后在使用期限内未发生不可避免的风险，经重新评估也可以延长上市前确定的使用期限；当产品上市后在使用期限内容安全性降低到风险不可接受的程度时，相关责任方（生产企业和或使用机构）应评估该风险并采取相应措施。在产品使用过程中，对产品的维修、维护和保养可能是必须的。
图 2 产品使用期限影响因素 以下列出可能对设备使用期限产生影响的几个因素：
6.1 关键部件 有源医疗器械一般由多个部件组成，其中发挥重要作用，与产品预期用途息息相关的部件可做为关键部件。关键部件的使用期限一般影响整机的使用期限。在评估关键部件时，可能会考虑以下方面内容：关键部件的安全有效性能（例如电解质强度、电阻或电池电量等理化特性）是否会随时间退化？关键风险分析 预期使用寿命 使用状态 确定预期使用寿命 高完善性元器件等关键部件的使用期限 使用频率和强度 运输、储存及使用环境 清洗/消毒/灭菌 部 件维 护维 修情况 经 验数 据及 商业 因素 … 产品监测 其他变量 使用期限 上市前 上市后 维持 停止 未导致不可避免风险 导致不可避免风险
部件之间是否存在相互作用，导致实施预期功能的能力发生退化？不同生产制造过程或生产制造过程的改变是否对关键部件长期使用性能产生影响？
6.2 使用频率和强度 在同样的使用环境等条件下，临床使用频繁或使用强度较高的设备使用期限显然要短于使用次数较少且强度较低的设备。
设备或部件的临床参考使用频率既可以包括使用次数，连续工作时长，也可以包括一系列的临床应用场景，或者是各种因素的组合。生产企业应按照临床使用情况评估产品的使用频率。
设备或部件使用期限的使用强度可包含产品临床正常使用情况或极限使用情况，例如正常/最大功率运行，正常/最大电压，正常/最大电流等情况，也可通过极限压力测试及单一故障测试对产品的使用强度进行验证。
对有源植入式医疗器械，如果该医疗器械配有植入式电源，则随机文件应提供有关信息以便估计当医疗器械被调整到生产企业规定的标称设定值和调整到实际临床应用最高消耗电流组合参数时电源的使用期限。
6.3 运输、储存及使用环境 某些受气候环境影响大，容易老化的设备，即使处于储存
阶段放置不用也会减少其使用期限。另外，某些受运输过程影响大的产品，使用期限也可能会受影响。因此，评估设备和设备部件的使用期限时应考虑随机文件中所述的的极限运输及储存和使用环境条件，如温度、湿度、空气压力、可见光照、其他辐射、振动、冲击等环境及机械条件对其带来的腐蚀、老化、机械磨损或生物材料降解等影响。应保证产品的使用期限可满足运输、储存及使用的要求。若通过风险分析后运输及使用环境条件并不会对产品产生不利影响，则上述条件可不作为使用期限判定的重点内容。
6.4 清洗消毒 清洗和消毒是产品的使用中不可缺少的过程。该过程中的升温或干燥程序在多次应用后产生累积效应可能会对产品性能产生退化影响，生产企业应评估其对产品使用期限的影响。
6.5 包装灭菌 不同的灭菌方式（环氧乙烷灭菌、射线灭菌）和包装方式对产品的使用期限会产生不同的影响。除了评估其对产品的影响，还需要考虑各自的有效期特性。
6.6 经验数据 可通过国外上市产品或同类产品的使用经验数据分析推断出申报产品的使用期限。
使用已有的经验数据进行使用期限估计时应注意考虑数据
的如下特性：
真实性，市场销售数据应该真实可靠。
充足性，达到声明的使用期限的市场数据应该足够多，以便可以进行统计分析。
无偏性，市场数据需要足够中立，不能有偏向或者选择性的提供数据。数据获得的追踪链是可靠的。
应该提供分布信息，给出置信区间。
6.7 商业因素 商业因素包括销售策略、售后服务等，有些有源医疗器械的使用期限会根据上述因素而确定。
七、评价方法 对设备的使用期限进行评价时，首先应明确使用期限确定过程或其中各个阶段的完成单位；其次应制定设备的采样计划，包括收集设备/部件的目的、选取设备/部件的数量和选择标准以及要采样的批次；再次，制定组件、包装、灭菌和储存的评估计划，以确定是否上述内容的任何一个都有自己的单独的期限考虑，以及它们如何影响系统的使用期限；另外，需制定设备使用期限的具体评价方法，包括：
1、对产品/关键部件使用加速老化试验（详见附录 1）进行前瞻性研究，和/或用实时老化相关性进行验证；
2、使用本产品或同类产品的经验进行回顾性研究，其须涉
及样本的测试、投诉历史或公开文献的研究等；
3、对产品/关键部件基于 MTBF（详见附录 1）的可靠性分析方法、模拟测试方法或其他理论及仿真计算方法。
以上方法均可以单独或组合采用。也可以采用其他合理、科学的方法。
7.1 不同部件的测试验证 关键电子部件的使用寿命分析可以依据可靠性分析来评估。例如：中华人民共和国国家军用标准“GJB/Z 299C-2006——电子设备可靠性预计手册”中的方法，如有其他同类型的标准也可以参考。机械部件的使用寿命分析可以采用寿命加速实验或者直接进行临床场景累计实验。例如：预期机械臂在 10 年内伸缩 10 万次，那么可以通过 10 万次机械实验之后观察机械臂的状态得出结论。进行加速实验的部件，需制定加速实验的理论模型，给出加速因子的计算方法。
7.2 类比的原则 同类产品或者同类部件应是硬件结构基本一致，材料基本一致，电气性能指标（电压，功率，电流）接近，主要的工艺流程类似，工作环境和临床参考使用强度接近的产品和部件。
7.2.1 如果通过整机的同类产品的类比分析来评价产品的使用期限需给出详细的对比信息。
基本信息应包括：名称，型号，规格，生产企业。
技术信息应包括：关键技术指标和工艺特点。这些技术指标应基于负荷实际，例如：电压，功率，电流，适用的占空比，部分性能指标，主要的工艺名称，MTBF 等。
基准条件信息包括：使用气候环境（温度，湿度，气压），机械环境（振动耐受特性，碰撞耐受特性），临床参考使用强度等。
7.2.2 如果通过部件的类比分析来评价部件的使用期限时除了需要提供 7.2.1 的信息外，还应给出部件的如下信息：
基本信息应包括：名称，型号，规格，生产企业。
技术信息应包括：关键技术指标和工艺特点。这些技术指标应基于负荷实际，例如：电压，功率，电流，适用的占空比，部件性能指标，接口规范。
基准条件信息包括：使用气候环境（温度，湿度，气压），机械环境（振动耐受特性，碰撞耐受特性），临床参考使用强度等。
八、使用期限的说明
按照《医疗器械说明书和标签管理规定》和《医疗器械注册申报资料要求》，生产企业应该在研究资料、产品风险分析资料、说明书及标签等注册文件中明确有源医疗器械的使用期限。若产品发生与使用期限相关的变更时，应重新考虑各因素对使用期限的影响。
当医疗器械标签由于大小受限而无法标明
使用期限全部内容的，可在标签中明确“该内容详见说明书”。
使用期限可以用时间段来表示，可以用使用次数来表示，也可以通过临床使用情况将次数换算为时间段。使用期限应与设备的使用环境条件、使用频率等影响因素同时给出。
在考虑产品使用期限时，对产品的维修、维护和保养可能是必须的。设备的使用期限可以在适当的维护条件下达到，但同时设备可用度和维修时间率应符合一定的要求。可用度不应该太小，维修时间率不应该太大。设备的维修、维护信息和可更换部件的更换方法应在随机文件中予以说明。
医疗器械生产企业应提供产品使用期限的分析报告（详见附件 2）。针对具体产品的使用期限，应参考其指导原则提供相应资料。如申报 X 射线计算机体层摄影设备，可参考《X 射线计算机体层摄影设备注册技术审查指导原则》，应提供需要评估使用期限的主要部件列表（如 X 射线管组件及探测器、高压发生器、机架等）及其评估方法及验证资料。
附件 1 概念及方法介绍
以下方法作为参考 （1）MTBF（mean time between failures 平均故障间隔时间）
也称为无故障工作时间，设备在使用中两次故障间隔的平均时间。
式中：
tMTBFm....................
(1)
Σ t 为考察时间内, 所有试验设备的累积工作时间； m 为考察时间内所有试验设备发生故障的总次数。
（2）MTTF（mean time to failure 平均失效时间）
也称为故障前平均时间，它仅适用不可维修产品。
式中：No 为不可修复的产品数； Ti 为失效时间。
....................
篇十：无源医疗器械货架有效期指导原则
植入性医疗器械产品注册申报资料指导原则一、 前言 无源植入性医疗器械是由各种生物医用材料加工而成的产品，且大多风险高、 生产工艺复杂， 涉及多学科领域。
该类医疗器械在注册时需要提供较多的技术支持性资料。
为了进一步明确对无源植入性医疗器械产品注册申报资料的要求， 指导申请人/制造商对该类医疗器械的注册申报资料进行准备， 特制订本指导原则。
本指导原则系对无源植入性医疗器械的一般要求，除适用于一般意义上的无源植入性医疗器械外， 还适用于与人体的骨、 组织、 组织液或血液接触， 且符合以下两个条件或其中之一的医疗器械：
一是接触时间大于 30 天； 二是由可吸收/可沥滤材料制成。
本指导原则未涉及动物源性医疗器械、 含药医疗器械等产品的具体要求，对于这些产品注册申报资料的撰写，还需参见相关的指导原则。
申请人/制造商应依据具体产品的特性对注册申报资料的内容进行充实和细化，并依据具体产品的特性确定其中的具体内容是否适用。
若不适用， 应详细阐述其理由及相应的科学依据。
本指导原则系对申请人/制造商和审查人员的指导性文件， 但不包括注册审批所涉及的行政事项， 亦不作为法规强制执行。
如果有能够满足相关法规要求的其他方法， 也可以采用， 但是应提供详细的研究资料和验证资料。
应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。
本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制订的，随着法规和标准的不断完善， 以及科学技术的不断发展， 本指导原则相关内容也将进行适时的调整。
二、 适用范围
本指导原则适用于无源植入性医疗器械产品的注册申报。
三、 基本要求
（ 一）
境内无源植入性医疗器械产品注册申报资料要求
在按照《境内第三类、 境外医疗器械注册申报资料受理标准》 （ 国食药监械〔2005〕 111 号）
对注册申报资料形式要求的基础上， 建议申请人/制造商在产品技术报告、 风险分析报告等技术文件中附加目 录， 并在正文中编写页码； 根据有关要求， 申请人/制造商在注册申报时除按要求提交其他注册申报资料外， 须同时提交两份注册产品标准， 建议将该两份注册产品标准独立装订； 涉及到的证明文件、 试验报告、 参考文献文本等可作为附件提交。
1． 技术报告
（ 1）
国内外同类产品动态分析， 包括国内外同类产品的上市情况及与申报产品在工作原理、 原材料、 预期用途等方面的对比情况,以便于全面了解同类产品的国内外发展状况。
（ 2）
对于首次用于医疗器械方面的新材料， 应提供该材料适于人体使用的相关研究资料。
（ 3）
产品分类与产品命名是生产者对产品的品种、 型号、规格、 基本参数和尺寸进行科学的归并和合理的分档， 使其最大限度地满足用户多种多样的需要， 也便于制造商组织生产， 并作为设计和选用产品的依据。
为了便于管理部门全面掌握上述情况， 合理判断产品分类和产品命名的科学性与规范性， 应在产品技术报告中明确产品分类及产品名称，并提供分类依据及产品名称确定依据。
（ 4）
植入人体的各种材料必须对人体是安全的， 不能对人体组织、 血液、 免疫等系统产生不良反应。
因此， 材料生物相容性的优劣应是无源植入性医疗器械研究设计中首先考虑的重要问题。
建议制造商在注册产品技术报告中提供有关技术资料， 以便于管理部门全面掌握其对产品安全性进行评价的情况。
具体包括：
① 产品作用原理， 预期与人体接触的部位（ 组织）
、 接触方式、 作用时间（ 包括多量次产品的积累时间）
； 预期与人体最长接触时间的确定依据及相关研究资料； 明确是否含可降解材料， 若含， 则提供可降解材料的降解周期和降解产物的相关研究资料；
② 产品的所有组成材料（ 包括涂层、 染料、 黏合剂等）
的基本信息,如:公认的材料化学名称、 化学结构式/分子式、 分子量、
商品名/材料代号等， 并提供所使用的原材料可用于生产医疗器械的支持性资料； 若产品供货状态是保存在液体中， 则提供保存液体的详细成分及含量信息， 以及相关安全性评价资料；
③ 产品性能、 结构（ 相应图示）
与组成， 应提供产品设计文件及相关研究性资料或文献资料；明确预期与人体接触的组成部分和材料； 明确产品型号、 规格间的异同点；
④ 产品生产加工过程，包括各种加工工艺 （ 注明关键工艺）、各种加工助剂的使用情况，对残留单体或小分子残留物的控制情况等； 提供产品加工工艺的确定依据以及涉及到的研究性资料、文献资料等；
⑤ 对于使用前灭菌（ 消毒）
的产品及可重复灭菌（ 消毒）的产品， 应提供产品对推荐的灭菌（ 消毒）
方法耐受性的支持性资料， 及所推荐的灭菌（ 消毒）
方法确定的依据。
（ 5）
产品有效期（ 货架寿命）
确定依据。
产品有效期的确定应该建立在科学试验的基础上， 如稳定性试验， 其目 的是考察产品在温度、 湿度、 光线的影响下随时间变化的规律， 为产品的生产、 包装、 贮存、 运输条件提供科学依据， 同时通过试验建立产品的有效期。
因此， 生产者在申报产品注册时应提供产品有效期（ 包括产品性能稳定性和无菌状态持续性的保证期限）
的验证报告及内包装材料信息； 若产品无有效期要求， 也应当阐述无有效期要求的理由。
（ 6）
产品使用寿命的研究资料。
（ 7）
制造商认为应在技术报告中提交的证明产品安全有效所必需的其他资料。
2． 风险分析报告
根据 YY/T 0316 《医疗器械 风险管理对医疗器械的应用》 ，制造商应对产品原材料、 生产加工过程、 包装、 灭菌、 运输、 贮存、 使用等产品寿命周期的各个环节,从能量危害（ 若涉及）
、生物学危害、 环境危害、 有关使用的危害以及由功能失效、 维护及老化引起的危害等方面进行风险分析，详述所采取的风险控制措施。
3． 注册产品标准
（ 1）
根据《医疗器械标准管理办法（ 试行）
》 的要求， 注册产品标准应符合国家标准、 行业标准和有关法律、 法规的要求。在此基础上, 制造商应根据产品的特点制定保证产品安全有效、质量可控的技术要求。
注册产品标准中技术要求及试验方法均应是已经过验证的。
（ 2）
注册产品标准应包括正文和标准编制说明。
标准编制说明应包括下列内容：
① 与人体接触的材料是否已在临床上应用过， 其安全性、可靠性是否得到证明；
② 引用或参照的相关标准和资料；
③ 管理类别确定的依据；
④ 产品概述及主要技术条款确定的依据；
⑤ 其他需要说明的内容。
（ 3）
注册产品标准中， 应明示产品使用原材料及各部件的组成成份， 有材料牌号的， 明确材料牌号； 给出产品相应结构图示、 详细的规格尺寸。
（ 4）
对于重新注册产品的注册产品标准， 若制造商在原注册产品标准基础上进行了修订， 制造商在申报产品重新注册时，应同时提供标准修订说明，在标准修订说明中明确修订的内容及修订依据。
有些重新注册产品， 虽然产品设计和适用范围均未发生改变， 但由于国家/行业标准通过注册产品标准的引用而成为注册产品标准的组成部分， 随着这些国家/行业标准的更新， 其注册产品标准亦应进行相应的更新。
（ 5）
申请人/制造商在申报过程中， 按照补充资料通知单要求进行补充资料时，若对注册产品标准的内容进行了修订并提供了新版的注册产品标准，应同时提供说明标准变更前后对比情况的资料。
4． 临床试验资料
（ 1）
根据《医疗器械临床试验规定》 的要求提供临床试验资料。
（ 2）
临床试验方案
① 临床试验方案中应明确疗效评价指标， 且应采用国际公
认的评价标准，如果无公认标准，应采用临床常规疗效评价标准。
② 临床试验方案中试验样本量的确定应按照试验目 的、 试验类型（ 优效、 非劣效、 等效）
确定并符合统计学要求， 并应采用经典的、 公认的统计方法、 计算公式、 统计软件（ 如：
SAS、SPSS、 SYSTAT）
。
③ 为了保证得到科学、 有效的疗效评价， 应根据情况设置合理对照。
④ 为了保证临床试验的科学性， 不建议采用文献数据及历史数据作为对照。
⑤ 试验组和对照组应采用统一的入选标准和排除标准， 如为多中心临床试验， 应按统一的方案进行试验。
⑥ 试验组和对照组的临床观察及随访时间应相同。
（ 3）
临床试验报告
① 临床试验报告应与临床试验方案保持一致， 尤其注意明确以下内容：
试验产品的产品名称、 型号、 规格及所对应的试验病种和各个病种的病例数； 各病例的随访时间； 试验产品的临床适用范围/适应证、 禁忌证与注意事项。
临床适用范围/适应证仅限于已进行临床试验并得出具有统计学意义结论的范围/病种。
② 临床试验报告应明确所有病例是否全部完成随访， 完成的随访病例是否均纳入统计。
失访病例应明确失访原因。
③ 临床试验报告应提交参与疗效评价与安全性评价的统计
过程中所涉及到的原始数据。
④ 临床试验报告应报告所有不良事件发生的时间、 发生的原因、 结果及与试验器械的关系。
对于所采取的措施应予以明确。
5． 产品说明书
（ 1）
根据《医疗器械说明书、 标签和包装标识管理规定》的要求提供产品说明书。
（ 2）
产品临床适用范围/适应证、 禁忌证、 注意事项应与临床试验报告保持一致。
（ 3）
产品有效期限、 使用寿命限制、 从人体取出的期限、已采用的灭菌方法、 推荐采用的灭菌（ 消毒）
方法等信息应与产品技术报告所述一致。
6． 质量跟踪报告（ 适用于重新注册产品）
（ 1）
为全面了解已注册产品临床使用情况， 建议制造商在质量跟踪报告中提供以下信息：
已注册产品市场销售情况， 包括产品销售量， 如果产品型号间差异较大时,应提供不同型号产品销售情况； 根据产品临床适用范围/适应证详述产品上市后临床随访情况； 详述产品上市后所有不良事件、 投诉发生情况， 对不良事件、 投诉原因的分析与处理情况。
（ 2）
为了对重新注册产品的安全性和有效性做出科学合理的评价，建议制造商详细说明此次申请重新注册产品与原注册产
品相比的任何变化情况， 可能涉及但不限于以下几个方面：
① 材料及材料供应商
② 加工工艺
③ 产品结构
④ 预期用途
⑤ 包装材料
⑥ 灭菌方式
若存在任何一种涉及产品的技术性变化，则制造商应提交该变化是否会带来新风险的详细论证与评价资料。
7． 其他
医疗器械产品名称应规范。
通用名称可以已发布的国家标准、 行业标准以及《医疗器械产品分类目 录》 中的产品名称为依据。
没有国家标准、 行业标准以及《医疗器械产品分类目 录》 中无相应产品名称的产品， 其命名应以体现产品技术结构特征、 功能属性为基本原则， 并应符合《医疗器械说明书、 标签和包装标识管理规定》 中有关规定。
通用名称、 商品名称、 型号、 规格的命名不应有重复之处， 且申报资料中涉及产品名称、 商品名称、型号、 规格之处均应保持一致。
（ 二）
境外无源植入性医疗器械产品注册申报资料要求
1． 技术支持资料（ 适用于首次注册产品）
为了对申请注册产品的安全性和有效性做出科学合理的评
价， 依据技术审评的需要， 建议申请人/制造商在无源植入性医疗器械产品首次申请注册时提供产品境外上市批准时要求提交的技术支持资料 （ 内容可参照境内产品注册申报资料中产品技术报告具体要求）
， 作为境外上市批准文件的附件。
技术支持资料应由境外产品制造商签章。
2． 注册产品标准
（ 1）
根据《医疗器械标准管理办法（ 试行）
》 的要求， 注册产品标准应符合国家标准、 行业标准和有关法律、 法规的要求。在此基础上, 制造商应根据产品的特点制定保证产品安全有效、质量可控的技术要求。
注册产品标准中技术要求及试验方法均应是已经过验证的。
（ 2）
注册产品标准应包括正文和标准编制说明。
标准编制说明应包括下列内容：
① 与人体接触的材料是否已在临床上应用过， 其安全性、可靠性是否得到证明；
② 引用或参照的相关标准和资料；
③ 管理类别确定的依据；
④ 产品概述及主要技术条款确定的依据；
⑤ 其他需要说明的内容。
（ 3）
注册产品标准中， 应明示产品使用原材料及各部件的组成成份， 有材料牌号的， 明确材料牌号； 给出产品相应结构图示、 详细的规格尺寸。
（ 4）
对于重新注册产品的注册产品标准， 若制造商在原注册产品标准基础上进行了修订， 制造商在申报产品重新注册时，应同时提供标准修订说明，在标准修订说明中明确修订的内容及修订依据。
有些重新注册产品， 虽然产品设计和适用范围均未发生改变， 但由于国家/行业标准通过注册产品标准的引用而成为注册产品标准的组成部分， 随着这些国家/行业标准的更新， 其注册产品标准亦应进行相应的更新。
（ 5）
申请人/制造商在申报过程中， 按照补充资料通知单要求进行补充资料时，若对注册产品标准的内容进行了修订并提供了新版的注册产品标准，应同时提供说明标准变更前后对比情况的资料。
3． 临床试验资料
（ 1）
申请注册的境外产品需在国内进行临床试验时， 应当按照《医疗器械临床试验规定》 的要求提供临床试验资料。
（ 2）
临床试验方案
① 临床试验方案中应明确疗效评价指标， 且应采用国际公认的评价标准，如果无公认标准，应采用临床常规疗效评价标准。
② 临床试验方案中试验样本量的确定应按照试验目 的、 试验类型（ 优效、 非劣效、 等效）
确定并符合统计学要求， 并应采用经典的、 公认的统计方法、 计算公式、 统计软件（ 如：
SA...
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